UVOD Telomere so ponavljajo~a se zaporedja {estih nukleotidov (TTAGGG) n v dol`ini 8–15 kilobaznih parov na 3’-koncu linearnih kromosomov. Zaradi tako imenovanega problema podvajanja koncev linearnih kromosomov se telomere normalnih somatskih celic z vsako celi~no delitvijo skraj{ajo za 50–200 baznih parov (Slika 1). celic sovpada z diferenciacijo tkiv. Po rojstvu se telomeraza nahaja le v kli~nih celicah (angl. germline cells), ki vzdr`ujejo nespremenjeno dol`ino telomer, in mati~nih celicah (angl. stem cells), medtem ko je v somatskih celicah ve~inoma ni. Izjema so specifi~ne proliferirajo~e epitelijske celice razli~nih tkiv (npr. bazalnega sloja epidermisa in lasnih me{i~kov, ~revesnega epitelija, dojke, endometrija) in celice, ki so namenjene klonalni raz{iritvi (npr. aktivirani limfociti). Majhna telomerazna aktivnost v teh celicah pa ne zadostuje za vzdr`evanje dol`ine telomer. TELOMERNO-TELOMERAZNA HIPOTEZA O STARANJU IN RAZVOJU RAKA Kraj{anje telomer s posledi~nim kon~nim {tevilom celi~nih delitev je u~inkovit mehanizem, ki zavira tumorje. Predvidevamo, da ima celica dve nadzorni to~ki, ki prepre~ita neomejeno delitveno sposobnost normalnih celic: mortalitetni stadij 1 (M1) in mortalitetni stadij 2 (M2). Da bi celica postala nesmrtna, s ~imer bi dosegla neomejeno sposobnost celi~nih delitev, mora zaobiti oba stadija (Slika 2). Stanje, v katerem so celice sicer vitalne, se pa ne delijo ve~, imenujemo M1 oz. replikativno staranje. Vzrok za aktivacijo nadzorne to~ke M1 so kriti~no kratke telomere, ki spremenijo izra`enost sicer normalno neaktivnih subtelomernih regulatornih genov. Celi~ni DNA popravljalni mehanizmi prepoznajo kriti~no kratke telomere kot okvarjeno DNA, ustavijo celi~no delitev in spro`ijo staranje celice ali pa progamirano celi~no smrt, apoptozo. Za ustavitev celi~nih delitev v M1 je nujno normalno delovanje genov p53 in Rb, ki zavirajo tumorje, oz. njunih beljakovinskih pridelkov, p53 in pRb. Virusni onkoproteini, kot sta E6 in E7 humanega virusa papiloma 16 in veliki T-antigen virusa SV40, ve`ejo beljakovini p53 in pRb, s ~imer omogo~ijo nadaljevanje celi~nega cikla oz. delitev celice. ONKOLOGIJA / novosti v onkologiji Botjan Luzar, Mario Poljak, Ulrika Klopèiè, Nina Gale Pomen telomeraz pri staranju organizma in razvoju malignih tumorjev 58 DNA-polimeraza lahko tvori novo verigo le v smeri 5’–3’ in potrebuje za~etno zaporedje (angl. primer), ki ga nato podalj{uje. Odstranitev RNA-za~etnika na skrajnem 5’-koncu sledilne verige (angl. lagging strand) povzro~i vrzel, ki ostane nezapolnjena. Slika 1. Problem podvajanja koncev linearnih kromosomov. Celi~ni popravljalni mehanizmi spoznajo kriti~no kratke telomere kot okvarjeno molekulo DNA in zaustavijo celi~no delitev. Dol`ina telomer tako dolo~a {tevilo celi~nih delitev in `ivljenjsko dobo celice, zato telomere imenujemo tudi celi~na mitoti~na ura. Dol`ina telomernih zaporedij je odvisna od vrste tkiva in starosti ~loveka ter se z leti zmanj{uje. TELOMERAZNA AKTIVNOST V NORMALNIH CELICAH Telomeraza je v zgodnjih fazah embriogeneze prisotna v ve~ini celic, tudi somatskih. Njeno zavrtje v ve~ini brought to you by CORE View metadata, citation and similar papers at core.ac.uk provided by Digital repository of Slovenian research organizations