Halogenbrücken DOI: 10.1002/ange.201006781 Systematische Untersuchung von Halogenbrücken in Protein-Ligand- Wechselwirkungen** Leo A. Hardegger, Bernd Kuhn, Beat Spinnler, Lilli Anselm, Robert Ecabert, Martine Stihle, Bernard Gsell, Ralf Thoma, Joachim Diez, Jörg Benz, Jean-Marc Plancher, Guido Hartmann, David W. Banner,* Wolfgang Haap* und François Diederich* Als Halogenbrücken (XBs) werden nicht-kovalente Wech- selwirkungen mit der allgemeinen Struktur DX···A zwischen Halogenverbindungen (DX: XB-Donor, wobei X = Cl, Br, I) und Nukleophilen (A: XB-Akzeptor) bezeichnet. [1, 2] Seit ihrer ersten Beobachtung in Cokristallstrukturen von 1,4- Dioxan mit Br 2 durch Hassel und Hvoslef im Jahre 1954 [3] wurden XBs zunehmend im Kristall-Engineering und in der supramolekularen Chemie im Festkörper genutzt. [4–6] Die Natur der Wechselwirkung und das ihr zugrundeliegende s-Loch im XB-Donor wurden in theoretischen Studien aus- führlich untersucht. [1, 2, 7–9] Kürzlich wurde die attraktive Natur der XB-Wechselwirkungen in Komplexen zwischen 1-Iod- perfluoralkanen und verschiedenen Donoren auch in Lösung bestätigt und quantifiziert. [10, 11] Neuartige Inhibitoren für humanes Cathepsin L (hCatL) wurden entdeckt. [12] Diese binden kovalent an die Seitenkette des katalytischen Cys25 in der S1-Tasche unter Bildung von Thioimidaten, die durch das Oxyanionen-Loch der Protease stabilisiert werden. Zusätzlich bilden die Liganden Wasser- stoffbrücken zum Rückgrat-NH von Gly68 und Rückgrat- C =O von Asp162 und füllen die S2- und S3-Taschen über mehrere hydrophobe Kontakte mit dem Enzym. Wir fanden Anzeichen für eine XB-Wechselwirkung zwischen dem 4-Chlorphenylrest eines Liganden, dessen Bindungsaffinität 13-mal höher war als diejenige des unsubstituierten Phenyl- derivats, und dem Rückgrat-C =O von Gly61 in der S3-Tasche (Abbildung 1). Dieser Befund initiierte die Synthese der Verbindungen (À)-1 bis (À)-40 (Tabelle 1) für die systemati- sche Untersuchung von XBs in biologischer Umgebung. Die Synthese der Liganden ist in Schema 1 exemplarisch gezeigt (für Details siehe Hintergrundinformationen). Das enantiomerenreine 4-Hydroxyprolinderivat (2S,4S)-41 wurde in den Thioether (2S,4R)-42 überführt, der zum entspre- chenden Sulfon oxidiert und anschließend verseift wurde. Die dabei erhaltene Säure wurde mit 1-Aminocyclopropancar- bonitril-hydrochlorid zum Amid (2S,4R)-43 gekuppelt. N-Entschützung ( !(2S,4R)-44) und Amidkupplung mit a- Arylsäuren 45 (siehe Hintergrundinformationen) lieferten die Zielverbindungen (2S,4R)-46. Eine zweite Verbindungs- klasse mit einem 2-Chlor-4-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl- sulfonylrest anstelle von 2-Chlorphenylsulfonyl wurde eben- falls hergestellt und untersucht (siehe Hintergrundinforma- tionen). In beiden Verbindungsklassen wurde der aromatische Ring in der S3-Tasche mit H, Me, F, Cl, Br, I und CF 3 sub- stituiert, um den Einfluss von XB-Wechselwirkungen mit dem C =O von Gly61 in der S3-Tasche zu untersuchen. Als aro- Abbildung 1. Bindungsmodus des kovalent bindenden Inhibitors im aktiven Zentrum von hCatL mit seinen drei Taschen. Der Substituent in der 4-Position des Phenylringes in der S3-Tasche, der mit der C =O- Gruppe von Gly61 wechselwirkt, ist grün markiert. Für X = Cl, Br oder I erhöht die XB-Bildung (rote, gestrichelte Linie) zwischen X und dem Carbonylsauerstoff von Gly61 die Bindungsstärke. [*] L. A. Hardegger, Prof. Dr. F. Diederich Laboratorium für Organische Chemie, ETH Zürich Wolfgang-Pauli-Strasse 10, HCI, 8093 Zürich (Schweiz) Fax: (+ 41) 44-632-1109 E-Mail: diederich@org.chem.ethz.ch Dr. B. Kuhn, B. Spinnler, L. Anselm, R. Ecabert, M. Stihle, B. Gsell, Dr. R. Thoma, Dr. J. Benz, Dr. J.-M. Plancher, Dr. G. Hartmann, Dr. D.W. Banner, Dr. W. Haap F. Hoffmann-La Roche AG Grenzacherstrasse 124, Bau 92, 4070 Basel (Schweiz) Fax: (+ 41) 61-688-8714 E-Mail: david.banner@roche.com wolfgang.haap@roche.com Dr. J. Diez Expose GmbH, Grabenstrasse 11, 5313 Klingnau (Schweiz) [**] Diese Arbeit wurde durch ein Novartis-Stipendium an L.A.H., die ETH-Forschungskommission und F. Hoffmann-La Roche AG, Basel, unterstützt. Wir danken Dr. B. B. Bernet für die Korrekturen und Dr. M. Stahl und Dr. H. Mauser für hilfreiche Diskussionen. Hintergrundinformationen zu diesem Beitrag sind im WWW unter http://dx.doi.org/10.1002/ange.201006781 zu finden. Angewandte Chemie 329 Angew. Chem. 2011, 123, 329 –334  2011 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim