Regulation of human trophoblast migration and invasiveness 1 Chandan Chakraborty, Louise M. Gleeson, Timothy McKinnon, and Peeyush K. Lala Abstract: The human placenta is an invasive structure in which highly proliferative, migratory, and invasive extravillous trophoblast (EVT) cells migrate and invade the uterus and its vasculature. Using in vitro propagated normal first-trimester EVT cells and immortalized EVT cells, which share all of the phenotypic and functional characteristics of the normal EVT cells, it has been shown that migration/invasion of human EVT cells is stringently regulated by many growth factors, their binding proteins, extracellular matrix (ECM) components, and some adhesion molecules in an autocrine/paracrine manner at the fetal–maternal interface in human pregnancy. Transforming growth factor β (TGF- β), decorin (a proteoglycan in the ECM), and melanoma cell adhesion molecule (Mel-CAM) inhibit, and insulin- like growth factor II (IGF-II), IGF-binding protein 1 (IGFBP-1), and endothelin 1 (ET-1) stimulate EVT cell migra- tion/invasion. Inhibition of EVT cell migration by TGF- β has been suggested to be due to upregulation of integrins, which make the cells more adhesive to the ECM. Its antiinvasive action is due to an upregulation of tissue inhibitor of matrix metalloprotease 1 (TIMP-1) and plasminogen activator inhibitor (PAI-1) and a downregulation of urokinase-type plasminogen activator (uPA). Molecular mechanisms of inhibition of migration/invasion of EVT cells by decorin and Mel-CAM remain to be identified. IGF-II action has been shown to be mediated by IGF type I receptors (IGF-RII) in- dependently of IGF type I receptors (IGF-RI) and IGFBPs. This action of IGF-II appears to involve inhibitory G pro- teins and phosphorylation of mitogen-activated protein kinase (MAPK) (extracellular signal-regulated protein kinases 1 and 2 (ERK-1 and ERK-2)). IGFBP-1 stimulation of EVT cell migration appears to occur by binding its Arg-Gly-Asp (RGD) domain to α 5 β 1 integrin, leading to phosphorylation of focal adhesion kinase (FAK) and MAPK (ERK-1 and ERK-2). These studies may improve our understanding of diseases related to abnormal placentation, viz. hypoinvasiveness in preeclampsia and hyperinvasiveness in trophoblastic neoplasms. 124 Key words: trophoblast, migration, integrin, IGF-RII, IGFBP-1. Résumé : Le placenta humain est une structure invasive dans laquelle les cellules du trophoblaste extravilleux (TEV), très prolifératives, migratrices et invasives, migrent et envahissent l’utérus et son système vasculaire. On a montré, en utilisant des cellules TEV du premier trimestre normales, propagées in vitro et des cellules TEV immortalisées, qui possèdent toutes les caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles des cellules TEV normales, que la migration/inva- sion des cellules TEV humaines est rigoureusement régulée, de façon autocrine et paracrine, par de nombreux facteurs de croissance, leurs protéines de fixation, des composants de la matrice extracellulaire (MEC) et quelques molécules d’adhésion à l’interface fœto-maternelle. Le facteur de croissance transformant (TGF)- β, la décorine (protéoglycane de la MEC) et la Mel-CAM (molécule d’adhésion) inhibent, et le facteur de croissance II analogue à l’insuline (IGF)-II, la protéine de fixation de l’IGF (IGFBP)-1 et l’endothéline (ET)-1 stimulent la migration/invasion des cellules TEV. On a émis l’hypothèse que l’inhibition de la migration des cellules TEV par le TGF- β est provoquée par la régulation posi- tive des intégrines, qui augmente l’adhésion des cellules à la MEC. Son action anti-invahissante est due à une régulation positive des inhibiteurs de protéase, TIMP-1 et PAI-1, et à une régulation négative de l’uPa. Les mécanismes moléculaires de l’inhibition de la migration/invasion des cellules TEV par la décorine et la molécule Mel-CAM n’ont pas encore été identifiés. On a montré que l’action de l’IGF-II est véhiculée par le récepteur de type II de l’IGF (IGF- RII) indépendamment de l’IGF-RI et des IGFBP. Cette action mettrait en cause des protéines G inhibitrices et la phosphorylation de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) (ERK-1 et -2). La stimulation de la migration des cellules TEV par les IGFBP-1 se produirait en fixant son domaine RGD (arginine-glycine et acide aspartique) à l’intégrine α 5 β 1 , entraînant la phosphorylation de la kinase d’adhésion focale (FAK) et de la protéine kinase activée par les mitogènes, c.-à-d. MAPK (ERK-1 et -2). Ces travaux pourraient améliorer notre compréhension des maladies Can. J. Physiol. Pharmacol. 80: 116–124 (2002) DOI: 10.1139/Y02-016 © 2002 NRC Canada 116 Received 22 August 2001. Published on the NRC Research Press Web site at http://cjpp.nrc.ca on 21 February 2002. C. Chakraborty. 2 Department of Pathology, University of Western Ontario, London, ON, N6C 5C1, Canada. L.M. Gleeson, T. McKinnon, and P.K. Lala. Department of Anatomy and Cell Biology, University of Western Ontario, London, ON, N6C 5C1, Canada. 1 This paper has undergone the Journal’s usual peer review process. 2 Corresponding author (email: cchakrab@uwo.ca).