Medicus 2021;30(1):17-25 17 Pathophysiology of the Migraine GORAN IVKIĆ Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Hrvatski institut za istraživanje mozga SAŽETAK Migrena je tisućljetni, do danas neriješen problem, čiji se patofiziološki mozaik još uvijek slaže. Migrena predstavlja teški i onesposobljavajući neurološki poremećaj, prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji globalno pozicioniran na šesto mjesto po stupnju onesposobljavanja. Zbog svoje pulsirajuće prirode, donedavno je shvaćana isključivo kao vaskularni poremećaj, no akumulirana znanja, dobivena brojnim znanstvenim istraživanjima, dovela su s vremenom do koncepta migrene kao neurovaskularnog poremećaja, koji ima genetsku osnovu, odnosno poremećaja cijelog mozga. Danas je fokus migrenskih istraživanja na molekularnim mehanizmima i kompleksnoj signalizaciji između različitih moždanih područja, čime se stvara sve jasniji patofiziološki mozaik migrene, a time i novi ciljevi liječenja. Iako danas imamo mnogo novih lijekova za liječenje migrene, a dolaze i neki novi, migrena i dalje ostaje neriješena enigma. Možda je vrijeme za mijenjanje kuta gledanja? KLJUČNE RIJEČI: migrena, patofiziologija, trigeminocervikalni kompleks, PAG, CGRP SUMMARY Migraine is a millennial, still unsolved problem, whose pathophysiological mosaic is still "under construction". Migraine is a severe and disabling neurological disorder, according to the World Health Organization, globally ranked sixth in the degree of disability. Due to its pulsating nature, until recently it was understood exclusively as a “vascular” disorder, but the accumulated knowledge gained through numerous scientific studies has led to the concept of migraine as a neurovascular disorder, which has a genetic basis, or disorder of the whole brain. Today, the focus of migraine research is on molecular mechanisms and complex signaling between different brain areas, thus creating a more clearly pathophysiological mosaic of migraine, and thus new treatment targets. Although we have many new drugs to treat migraines today, and some new ones are being developed, migraines still remain an unresolved enigma. Maybe it’s time to change our viewing angle? KEY WORDS: migraine, pathophysiology, trigeminocervical complex, PAG, CGRP Patofiziologija migrene MIGRENA / MIGRAINE Uvod Povijesno gledajući, rasprava oko patofiziologije mi- grene uglavnom se vrtjela oko dva potencijalna objašnjenja: vaskularnog i neuronalnog (1). Dok se vaskularna teorija te- melji na pretpostavci da je abnormalna vazodilatacija mož- danih krvnih žila glavni uzrok migrenske boli, neuronalna teorija gleda na migrenu kao na multifaktorijalni moždani poremećaj. Istraživački napredak tijekom zadnjih trideset godina nedvojbeno je dokazao da vaskularne promjene nisu niti dovoljne niti neophodne da bi objasnile bol koja prati mi- grenu. Razvijanjem niza novih istraživačkih metoda i tehni- ka (primjerice, strukturno-funkcionalnim slikovnim tehni- kama /imaging/, novim elektrofiziološkim i genetičkim me- todama…), neuronalna je teorija sve više povećavala svoju vjerodostojnost, a fokus migrenskih istraživanja postupno se prebacivao na specifična područja SŽS-a koja su se sve jasnije uklapala u patofiziološki mozaik migrene. To je ra- zlog da se danas na migrenu gleda kao kompleksni možda- ni mrežni poremećaj (engl. brain network disorder), dok se raniji koncept tzv. migrenskoga generatora sve više napušta (2). Činjenica da migrena prolazi kroz različite simptomat- ske faze koje se nerijetko i preklapaju, pri čemu se uključuju brojne kortikalne i subkortikalne regije mozga, jasno upu- ćuje da bi patofiziologiju migrene trebalo analizirati kroz simptome tih faza. Teorije o patofiziologiji migrene Vaskularna teorija Vaskularna je teorija dobila svoje znanstveno uporište u 40- im godinama prošlog stoljeća u istraživanjima Raya i Wolffa (3, 4) gdje se pretpostavlja da prolazna vazokonstrikcija (koja dovodi do prolazne ishemije korteksa) stoji u podlozi aure, dok je sama glavobolja posljedica povratne vazodilata- cije koja mehanički podražuje perivaskularne nociceptivne trigeminalne ogranke čijom se senzitizacijom bolni impuls prenosi na drugi neuron osjetnog puta smješten u možda- nom deblu kao trigeminocervikalni kompleks (5). U kon- tekstu upalnih bolesti intrakranijskog prostora (primjerice, meningitis), vaskularna teorija možda i može objasniti gla- vobolju, no kada je u pitanju migrena, koja se javlja ničim izazvana ili kao posljedica nekih unutarnjih stresogenih upaljača (deprivacije spavanja ili prekomjernog spavanja, gladovanja i sl.), vaskularna teorija jednostavno nema upo- rišta. Ipak, unatoč tome višegodišnja su istraživanja 1984. rezultirala stvaranjem sumatriptana, prvog u nizu iz poseb- ne skupine lijekova (tzv. triptana) koji selektivno podražuju serotoninske receptore (točnije 5-HT 1B receptor), s idejom p