Traitement de la sclérose en plaques 2 e partie: Les nouvelles perspectives thérapeutiques 1 Matthias Mehling, Ludwig Kappos Neurologische Klinik und Poliklinik und Departement Biomedizin, Universitätsspital, Basel On peut également observer dans la sclérose en plaques, indépendamment des processus inflammatoires démyé- linisants, des lésions directes des axones dès les premiers stades de la maladie (fig. 1H x) [1]. Les lésions et les pertes axonales déterminent la progression du handicap. Les processus neurodégénératifs inflammatoires et non inflammatoires contribuent grandement à l’atrophie cé- rébrale que l’on observe souvent dans la SEP. Nouveaux traitements immunomodulateurs Les observations esquissées ci-dessus au sujet de la pa- thogenèse de la SEP ont servi au cours des dernières an- nées de base pour le développement de nouvelles subs- tances actuellement en phase d’expérimentation clinique ou qui ont été très récemment enregistrés en Suisse dans le traitement de la SEP. Substances en phase III Le FTY720 (Fingolimod) fait partie d’une nouvelle classe d’immunomodulateurs oraux. Il s’agit d’un agoniste de la sphingosine, qui se lie en tant que tel aux récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (S1P), notamment exprimés sur les lymphocytes T. La liaison du FTY720 sur la S1P empêche les lymphocytes T activés dans les OLS de pas- ser dans la circulation sanguine (fig. 1B). Après des ré- sultats prometteurs dans l’expérimentation animale, on a d’abord réalisé une étude «proof of concept» de phase II chez des patients atteints de SEP récurrente-rémittente et secondairement progressive avec superposition de pous- CABINET Forum Med Suisse 2009;9(38):669 669 Pathogenèse de la sclérose en plaques La sclérose en plaques (SEP) est une maladie chronique in- flammatoire et démyélinisante du système nerveux central (SNC). Les foyers inflammatoires de la SEP sont caractéri- sés par un trouble de la barrière hémato-encéphalique et le développement d’infiltrats inflammatoires. On pense que des cellules T autoréactives spécifiques du SNC sont activées dans des organes lymphoïdes secondaires (OLS) par des cellules présentatrices de l’antigène (APC) spécia- lisées (fig. 1A x). Une fois qu’elles ont quitté les OLS et passé dans la circulation sanguine périphérique, les cel- lules T activées (fig. 1B x) peuvent adhérer à des cellules endothéliales de la barrière hémato-encéphalique et mi- grer dans le SNC (fig. 1C x). Après leur migration à travers la barrière hémato-encéphalique, elles sont une nouvelle fois activées (peut-être dans la matrice sous-endothéliale) par des APC locales (fig. 1D x) et passent dans le paren- chyme. La réactivation des cellules T entraîne la libération de cytokines inflammatoires, une nouvelle activation d’APC locales et de cellules de la microglie, une dysfonc- tion de la barrière hémato-encéphalique, un recrutement et une activation d’autres cellules inflammatoires, notam- ment des macrophages (fig. 1E, F x), au siège de l’in- flammation. On trouve régulièrement dans les lésions des cellules B recrutant des cellules T dans le parenchyme cé- rébral, soit directement, soit par l’intermédiaire d’immu- noglobulines sécrétées (fig. 1G x). Quintessence # La sclérose en plaques (SEP) est caractérisée par des processus in- flammatoires auto-immuns chroniques se déroulant dans le système ner- veux central. Les lymphocytes T et d’autres cellules immunitaires jouent un rôle dans ces processus qui entraînent une démyélinisation et une des- truction des axones. # La meilleure compréhension des processus pathogéniques immunolo- giques cellulaires et moléculaires a permis ces dernières années de déve- lopper et tester dans le cadre d’essais cliniques de nouvelles thérapies en complément du traitement de fond classique. # Toute une série de substances immunomodulatrices, telles que le FTY720, l’acide fumarique, le tériflunomide, le laquinimode, la cladribine, le rituximab, l’alemtuzumab et le daclizumab, a été testée dans des essais cliniques de phase III. # Outre ces substances à action anti-inflammatoires, quelques premières approches thérapeutiques neuroprotectrices, dirigées contre les processus neurodégénératifs propres à la SEP, se trouvent actuellement en test dans le cadre d’essais de phase I et II. Il se pourrait que des stratégies visant une remyélinisation complètent prochainement cet arsenal thérapeutique. Vous trouverez les questions à choix multiple concernant cet article à la page 661 ou sur internet sous www.smf-cme.ch. Abréviations ADN Acide désoxyribonucléique APC Cellules présentatrices de l’antigène CIS Syndrome cliniquement isolé (Clinically Isolated Syndrome) EAE Encéphalomyélite auto-immune expérimentale GA Acétate de glatiramer IFN-b Interféron-b IRM Imagerie par résonance magnétique LMP Leucoencéphalopathie multifocale progressive OLS Organes lymphoïdes secondaires S1P Récepteur de la sphingosine-1-phosphate SEP Sclérose en plaques SNC Système nerveux central 1 La 1 re partie intitulée «Mise à jour à propos des médicaments enregistrés à l’heure actuelle dans cette indication» a été publiée dans le numéro 37 du 9.9.09 du Forum Médical Suisse. Consultez également le site www.medicalforum.ch. Matthias Mehling Ludwig Kappos et le Centre hos- pitalier universi- taire de Bâle ont bénéficié d’un soutien financier pour la recherche de la part de sociétés pharma- ceutiques qui dé- veloppent et commercialisent des médica- ments contre la sclérose en plaques. Matthias Mehling déclare n’avoir aucun conflit d’intérêt dans le cadre de cet article.