I. CONCEPTOS FUNDAMENTALES 1. Diferenciación gonadal y sexual La existencia de hormonas gonadales en un individuo y su concentración en un momento determinado de su vida constituyen un marco de referencia que, en condi- ciones fisiológicas, se halla establecido por los mecanis- mos de diferenciación sexual. La determinación del sexo y la diferenciación sexual son procesos secuenciales que implican, de manera sucesiva, el establecimiento del sexo genético o cromosómico del cigoto en el momento de la concepción, la determinación del sexo gonadal o prima- rio en respuesta al sexo genético y la regulación por parte del sexo gonadal de la diferenciación del aparato genital que define al sexo fenotípico. El desarrollo de los carac- teres sexuales secundarios, específicos de cada sexo, en la época de la pubertad refuerza la expresión fenotípica del dimorfismo sexual. La determinación del sexo está íntimamente relacionada con el con- trol del desarrollo del sexo gonadal o primario, es decir, de los ovarios o los testículos, y la diferenciación sexual depende de los sucesos que ocurran después de la organogénesis gonadal. Estos procesos están re- gulados por no menos de 30 genes localizados en los cromosomas se- xuales o autosomas, los cuales actúan mediante diversos mecanismos, como los factores de organización, las hormonas esteroideas gonada- les, ciertas secreciones peptídicas y receptores tisulares específicos. Tanto el embrión masculino como el femenino poseen órganos prima- rios comunes e indiferenciados que siguen una tendencia inherente ha- cia la feminización, a menos que en su desarrollo sean interferidos por factores masculinizantes de diversa naturaleza, es decir, un ovario se di- ferencia como tal a menos que la gónada embrionaria indiferente sea desviada por un factor organizador del testículo, el cual es regulado por el cromosoma Y. Más aún, la diferenciación femenina de las estructu- ras somáticas sexuales (el tracto genital interno y externo) es indepen- diente de la existencia de las hormonas gonadales y aparecerá siempre que no existan testículos, aun cuando no existan ovarios. Por consi- guiente, el dimorfismo sexual del fenotipo, derivado de la diferencia- ción sexual, está mediado por el testículo fetal y sus secreciones hor- monales, no por el ovario. La diferenciación masculina si existen testículos surge a pesar de que el feto se encuentra en un ambiente rico en estrógenos y gestágenos de origen placentario. La principal función del cromosoma Y es dirigir la gónada embrio- naria bipotencial e indiferenciada hacia la diferenciación como tes- tículo y asegurar la espermatogénesis. La organización testicular se ori- gina hacia los 45 días de la gestación, a diferencia del ovario que no sale de su etapa indiferenciada hasta los 3 meses. Las primeras células es- pecíficas del varón que se diferencian son las células de Sertoli, que ro- dean las células germinales. Estas células obligatoriamente han de te- ner la dotación cromosómica Y. La siguiente diferenciación de las células de Leydig (hacia los 60 días) parece que está bajo el control de las células de Sertoli. Estas células germinales no dirigen la diferencia- ción gonadal; sólo toman la forma de la gónada en la que se encuentran (oocitos en el ovario normal y espermatogonias en el testículo normal). Los genes WT1, codificador de la proteína del tumor de Wilms, y SF1, codificador del factor esteroidogénico 1, son esenciales para el de- sarrollo de la gónada indiferenciada. Posteriormente, en la diferenciación hacia testículo desempeña un papel esencial el gen SRY (sex determining region of Y) del cromosoma Y. La proteína SRY tiene una secuencia central de 80 aminoácidos ho- móloga a las proteínas HMG (high mobility group), que se fija al ADN y actúa como un factor de transcripción. También resulta esencial para la diferenciación hacia testículo un gen del cromosoma 17, el SOX9, que también codifica una proteína HMG, la cual es potenciadora de los efec- tos de la proteína SRY. Además, en la diferenciación hacia ovario es necesaria la actuación de un gen del cromosoma X, el DAX1, que per- tenece a la superfamilia de los receptores nucleares de hormonas. Conseguida la diferenciación testicular, las células de Sertoli se- gregan, entre otros elementos, la sustancia inhibidora del conducto de Müller, una glucoproteína que funciona como secreción paracrina, que avanza por difusión y disuelve el conducto. Esta proteína pertenece a la familia del factor de crecimiento transformante b, es similar a la in- hibina y su gen se ha localizado en el cromosoma 19. Las células de Ley- dig comienzan a sintetizar testosterona a las 9 semanas, al tiempo que aparecen en ellas receptores para las gonadotropinas hCG y LH (v. cap. 49). Aunque la involución mülleriana no depende de la testosterona, la estimulación de los conductos de Wolff para que se diferencien en epi- dídimo, conducto deferente y vesículas seminales depende de la exis- tencia de testosterona y de receptores androgénicos. Curiosamente, el gen responsable de la síntesis de receptores androgénicos está locali- zado en el cromosoma X. En cambio, la diferenciación de los genitales externos masculinos y del seno urogenital se debe a la dihidrotestoste- rona, derivado activo producido por la enzima 5a-reductasa. La prós- tata y las glándulas bulbouretrales provienen del seno urogenital y su diferenciación está mediada también por la dihidrotestosterona. Las máximas concentraciones de testosterona fetal (200-600 ng/dl) se al- canzan a las 16 semanas de gestación, y son comparables a las del adulto. Entre las semanas 16.ª y la 20.ª cae la testosterona a 100 ng/dl, y tras la 24.ª semana, la concentración es mínima y similar a la de la fase prepu- beral. Durante la diferenciación sexual masculina, la hCG segregada en el sincitiotrofoblasto estimula la secreción de testosterona. Pasado el período crítico de diferenciación sexual, las gonadotropinas hipofisa- rias mantendrán el crecimiento y la función del testículo fetal. La LH hipofisaria actúa concertadamente con la hCG para promover el creci- miento normal del pene y del escroto ya diferenciados, y el descenso de los testículos. 867 50 Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales J. A. Amado y J. Flórez