99 LA TUNISIE MEDICALE - 2014 ; Vol 92 (n°01) Rôle de l’épithélium bronchique dans la pathogénie de l’asthme Wajdi Karim Rekik Service de Pneumologie. CHU Hédi Chaker. Sfax - Tunisie L’asthme est une maladie dont la physiopathologie est complexe et incomplètement élucidée à ce jour. Elle se caractérise par une obstruction bronchique variable dans le temps, une sécrétion exagérée de mucus et une sensibilité excessive de la bronche aux stimuli de l’environnement (hyper- réactivité bronchique). Ces phénomènes ont été initialement expliqués par une anomalie primitive de la cellulaire lisse bronchique et de son innervation par le système nerveux autonome. En conséquence, le traitement se basait essentiellement sur les bronchodilatateurs : bêta-2 agonistes, anticholinergiques et méthylxanthines. L’avènement de l’endoscopie bronchique par fibroscope souple au milieu des années 1970, en facilitant l’obtention de prélèvements bronchiques, a permis de mettre en évidence l’importance de l’inflammation bronchique dans l’asthme et d’en décrire les caractéristiques. Cette découverte, en ouvrant la voie au traitement de fond anti-inflammatoire par corticoïdes inhalés puis par antileucotriènes, a bouleversé la prise en charge de la maladie et a permis d’en réduire la mortalité. Par ailleurs l’existence d’une inflammation chronique permettait d’expliquer la survenue, chez l’asthmatique, d’anomalies structurelles des bronches telles que l’augmentation de volume du muscle lisse bronchique, de l’épaisseur de la membrane basale sous-épithéliale et du nombre des cellules à mucus, phénomène que l’on désigne par le vocable de remodelage bronchique et qui n’avait, jusqu’alors, jamais reçu d’explication satisfaisante. Le lien entre l’inflammation bronchique et l’atopie, principal facteur de risque de l’asthme, devait recevoir une explication particulièrement convaincante avec l’apparition du paradigme Th1/Th2. Celui-ci présente l’asthme comme une maladie dans laquelle un déséquilibre de la réponse immunitaire dans le sens Th2 entraîne la production de cytokines pro-inflammatoires particulières (cytokines dites Th2 telles que les interleukines (IL) 4, 5, 9, et 13), lesquelles sont responsables à la fois de la production excessive d’immunoglobulines E (IgE) contre des antigènes inoffensifs de l’environnement (ce qui définit l’atopie) et du caractère éosinophilique et mastocytaire de l’inflammation asthmatique. Cette théorie présente cependant de nombreuses lacunes : alors qu’elle prédit qu’un traitement anti-inflammatoire par une corticothérapie inhalée prolongée et précoce devrait éviter l’apparition du remodelage bronchique et de sa conséquence fonctionnelle, un trouble ventilatoire obstructif fixé, tous les essais cliniques ayant tenté de le vérifier ont montré que leur effet était en fait purement transitoire [1–5]. D’autre part le paradigme Th1/Th2 appliqué à l’asthme prédisait l’efficacité d’un traitement par de l’IL-12 ou un anticorps anti-IL5. L’IL12 est une cytokine capable de dévier la réaction immunitaire vers le sens Th1, et l’IL5 une cytokine Th2 fortement impliquée dans le recrutement, la maturation et l’activation des polynucléaires éosinophiles. Or des essais cliniques bien conduits ont démontré l’inefficacité clinique de ces thérapeutiques ciblées [6,7]. Enfin cette théorie n’offrait aucune explication convaincante à l’asthme non atopique, lequel représente pourtant près de la moitié des asthmes de l’adulte, et n’expliquait pas pourquoi les sujets présentant une atopie ne développaient pas tous un asthme. C’est dans ce contexte qu’un nouveau paradigme, plaçant l’épithélium au centre de la pathogénie de l’asthme, a été avancé en l’an 2000 [8]. Son postulat de base est qu’une anomalie intrinsèque de l’épithélium bronchique est à l’origine de l’asthme. Plusieurs travaux ont en effet montré que l’épithélium bronchique de l’asthmatique était anormalement fragile face aux agressions auxquelles il est soumis en permanence. Exposé à un stress oxydatif, des cellules épithéliales bronchiques en culture prélevées chez des asthmatiques subissent une apoptose massive comparativement aux témoins [9]. Cette apoptose s’accompagne d’une désorganisation des attaches intercellulaires, tight-junctions en particulier, pouvant aller jusqu’à la desquamation des cellules épithéliales [10]. Cette défaillance de la fonction « barrière » de l’épithélium permet aux aérocontaminants biologiques (bactéries, virus, moisissures, allergènes) et chimiques (fumée de tabac, pollution automobile, etc.) d’atteindre le chorion et d’y exercer directement leur toxicité [8]. D’autre part, après sa destruction, l’épithélium bronchique de l’asthmatique est incapable de se régénérer [11]. Ces anomalies semblent primitives, puisqu’elles persistent en culture cellulaire après plusieurs repiquages, ce qui exclut toute explication par l’influence du milieu cytokinique [12]. Paradoxalement, l’épithélium bronchique de l’asthmatique exprime de façon exagérée le récepteur de l’Epithelial Growth Factor [13], ce qui devrait en principe aboutir à sa cicatrisation. En fait, l’épithélium de l’asthmatique semble bloqué dans un état de « plaie chronique », produisant de façon permanente des médiateurs incapables d’entraîner la cicatrisation mais entraînant un dysfonctionnement sévère de la bronche. La libération de ces médiateurs, exagérée par l’exposition aux aérocontaminants, agit sur les cellules mésenchymateuses du chorion et déclenche une série d’interactions bidirectionnelles entre l’épithélium, les cellules mésenchymateuses et les cellules immunitaires, l’ensemble étant responsable d’une aggravation en retour des anomalies de l’épithélium, de l’apparition du phénomène de remodelage bronchique et de l’inflammation [14]. L’importance de l’épithélium bronchique comme source de remodelage a été confirmée récemment par un essai clinique comparant les conséquences sur le remodelage d’une provocation bronchique par de la métacholine (entraînant un simple bronchospasme) et par un allergène (entraînant à la fois un bronchospasme et de l’inflammation) [15]. Les patients, tous asthmatiques légers intermittents allergiques aux acariens,