J Radiol 2007;88:1777-86 © 2007. Éditions Françaises de Radiologie. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés formation médicale continue le point sur… Sonoperméabilisation : alternative thérapeutique par ultrasons et microbulles K Kaddur (1), P Palanchon (1), F Tranquart (1), C Pichon (2), A Bouakaz (1) Introduction La thérapie génique constitue un enjeu majeur dans le traite- ment de nombreuses pathologies humaines. Le décryptage du génome humain a permis de déceler les origines des pathologies retrouvées au niveau d’un gène muté. Les applications de la thérapie génique s’intéressent aux maladies dites héréditaires monogéniques comme la mucoviscidose et la myopathie de Duchenne. La stratégie thérapeutique consiste dans ce cas à introduire une copie fonction- nelle du gène muté pour restaurer le métabolisme normal. La thérapie génique peut aussi s’appliquer dans le contexte des maladi es dites acquises, telles que le cancer, les maladies cardiovasculaires et métaboliques. L’administration du gène thérapeutique promeut ou inhibe la production d’une protéine spécifique dans le but d’induire une réponse thérapeutique contrecarrant le déséquilibre initial. La limite principale de la thérapie génique est de trouver une méthode de transfert de gène efficace et à effet thérapeutique probant. Deux principales stratégies ont été mises au point dans ce but. L’infection virale se servant de la capacité naturelle des virus à pénétrer dans les cellules cibles et d’atteindre le noyau est la technique la plus utilisée dans les essais cliniques. Pour cela les virus sont rendus inoffensifs en éliminant les gènes viraux pathogènes qui sont remplacés par le gène thérapeutique d’intérêt. Certes, cette méthode a démontré une certaine efficacité (1) mais elle pré- sente cependant des risques certains dus à la nature des vecteurs viraux. Ces limites sont liées pour une part au potentiel immuno- gène des virus recombinants. L’organisme peut activer une réponse immunitaire imprévisible et incontrôlée comme cela a pu être observé en 1999 dans le cas d’un patient souffrant d’une déficience en ornithine transcarbamylase, une maladie génétique du foie (2). D’autre part, l’intégration aléatoire du génome viral dans l’organisme hôte peut être à l’origine de développement de leucémies, ceci ayant été observé chez des enfants atteints de déficience immunitaire sévère (SCID) (3). En parallèle d’autres stratégies thérapeutiques dites non virales ont été développées telles les vecteurs synthétiques regroupant en particulier des polymères et des lipides cationiques. Leurs charges confèrent à ceux-ci des avantages majeurs tels que la capacité de complexer l’ADN puis de pénétrer dans les cellules grâce à l’interaction des membranes cellulaires anioniques et les voies d’incorporation naturelle des cellules (endocytose) (4). Ces vecteurs chimiques sont non immunogènes et peuvent être administrés de manière répétée. Ils présentent aussi une très faible fréquence d’intégration dans le génome. Malgré ces avantages, cette technique n’atteint pas l’efficacité thérapeutique des vecteurs viraux. De ce fait le développement d’alternatives pour le transfert de gènes à la fois efficaces et non toxiques est devenu un enjeu majeur dans le domaine de la thérapie génique. Dans cette perspective, de nouvelles techniques physiques ont émergé depuis une dizaine d’années. Elles reposent sur le principe de l’utilisation d’une source énergétique externe d’origine physique, champ ultrasonore (5), électrique (6), électromagnétique (7), pouvant aider les molécules à pénétrer dans la cellule en perturbant l’intégrité de la membrane cellulaire. Parmi ces techniques physiques de perméabilisation, les ultrasons, en particulier dans les gammes de fréquences utilisées en imagerie médicale ont montré qu’ils étaient capables d’accroître l’incorporation de molécules dans la cellule en augmentant provisoirement la perméabilité membranaire (8). Cet effet, appelé la sonoporation est particulièrement potentialisé par la présence de Abstract Résumé Sonopermeabilization: Therapeutic alternative with ultrasound and microbubbles J Radiol 2007;88:1777-86 Future applications of ultrasound and microbubbles extend to more than imaging applications. Over the last few years, it was reported that sonographic contrast agent effects under ultrasound, modulate transiently cell membrane permeability. This process, named sonoporation and classified as a new physical method to transfer genes or drugs, consists of using a physical energy source to modulate membrane integrity. The possibility to transfer therapeutic genes would be a new tool for gene therapy and could constitute an alternative method. After in vitro and in vivo studies presentation, the therapeutic potential of sonoporation will be investigated in this paper. Les applications des ultrasons et des microbulles de gaz s’étendent au- delà de l’application en imagerie ultrasonore. Des études récentes ont démontré que les activités des agents de contraste ultrasonores sous l’effet des ultrasons modulent transitoirement la perméabilité de la membrane cellulaire. Ce procédé aussi appelé sonoporation a été classifié en tant que nouvelle méthode physique de transfert de gènes. Cette dernière consiste à utiliser une source énergétique externe modulant l’intégrité membranaire. La possibilité de transférer des gènes dits thérapeutiques constituerait de ce fait une méthode de thérapie génique alternative. Après la présentation des travaux in vitro et in vivo sur la sonoporation, le potentiel thérapeutique de la sonoporation sera évalué dans ce manuscrit. Key words: Ultrasound. Microbubbles. Gene transfer. Therapy. Imaging. Mots-clés : Ultrasons. Microbulles. Transfert de gènes. Thérapie. Imagerie. (1) Unité Inserm 619, Hôpital Bretonneau, CHU Tours, Université François Rabelais, 2 boulevard Tonnellé, 37044 Tours cedex, France ; (2) Centre de Biophysique Moléculaire, CNRS-UPR4301, Orléans, France. Correspondance : A Bouakaz E-mail : bouakaz@med.univ-tours.fr