Redaktion H. Rübben, Essen Urologe 2010 · 49:1401–1405 DOI 10.1007/s00120-010-2448-8 Online publiziert: 21. Oktober 2010 © Springer-Verlag 2010 G. Niegisch · A. Koch · J. Knievel · W.A. Schulz · P. Albers Urologische Klinik, Medizinische Fakultät, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf Signaltransduktion im Urothelkarzinom Wie genau kennen wir die Ziele für eine zielgerichtete Therapie? Urologische Forschung Bei vielen Tumoren wie etwa dem Nierenzellkarzinom [16, 18] oder dem Kolonkarzinom [7] konnte durch den Einsatz zielgerichteter Tumorthera- peutika eine Verbesserung des Be- handlungserfolgs erzielt werden. Die- se Wirkstoffe greifen in spezifische Si- gnalwege ein, welche die Prolifera- tion oder Vaskularisierung des Tu- mors fördern. Der Einsatz solcher Me- dikamente in der Therapie des Uro- thelkarzinoms hat bisher jedoch nicht den gewünschten Erfolg gebracht. Die Entdeckung von tumorspezifischen Veränderungen in bestimmten Signal- transduktionswegen („cancer pathways“) hat neue Möglichkeiten in der systemi- schen Therapie maligner Erkrankungen eröffnet. Beispielsweise bedingt der Ver- lust des Von-Hippel-Lindau-Gens im klarzelligen Nierenzellkarzinom eine Überaktivierung des Ras/Raf/MAP-Kina- se-Signalweges, eine Überaktivierung von mTOR im PI3K/Akt-Signalweg sowie ei- ne vermehrte Expression des Wachs- tumsfaktors VEGF („vascular endothelial growth factor“). Durch die gezielte Hem- mung bestimmter Komponenten dieser Signalwege, Z. B. der Raf-Kinase (Sorafe- nib), mTOR (Temsirolimus, Everolimus), VEGF (Bevacizumab) oder von VEGF- Rezeptoren (Sorafenib, Sunitinib) kann eine Tumorremission durch Proliferati- onshemmung, Einleitung der Apoptose (programmierter Zelltod) und vermin- derte Vaskularisierung erreicht werden. Diese Remission ist leider in der Regel zeitlich begrenzt, da ein Teil der Tumor- zellen Möglichkeiten entwickelt, die Hem- mung zu umgehen. Die zielgerichtete Unterbrechung eines Signalweges an einer bestimmten Stel- le setzt allerdings voraus, dass keine Ak- tivierung auf einer nachgeordneten Ebe- ne („downstream“) innerhalb der Signal- kaskade erfolgt. Dieses Problem zeigte sich beim Einsatz von Cetuximab, einem EGF- („epidermal growth factor“)Rezep- torantikörper in der Therapie des meta- stasierten Kolonkarzinoms. In diesen Tu- moren ist der EGF-Rezeptor häufig über- exprimiert, was zu einer verstärkten Akti- vierung verschiedener Tumorsignalwege (Z. B. Ras/Raf/MAP-Kinase und PI3K/ Akt) führt. Durch eine Hemmung des EGF-Rezeptors mit Cetuximab wird die Aktivität dieser nachgeschalteten Signal- wege gehemmt [6]. Allerdings finden sich bei einem Teil der Kolonkarzinome Muta- tionen downstream-gelegener Signalmo- leküle wie KRAS und BRAF, so dass die Signalwege unabhängig vom EGF-Rezep- tor aktiv werden [1]. Konsequenterweise führt eine Hemmung des überexprimier- ten EGF-Rezeptors in solchen Tumo- ren nicht zu einer Hemmung des Wachs- tums. Weitere Gründe für die ineffektive Hemmung von Tumorsignalwegen kön- nen Aktivierungen der Endstrecke durch alternative Signalwege, Mutationen der Zielgene selbst sowie Veränderungen der Genexpression durch epigenetische Me- chanismen wie DNA-Methylierung dar- stellen (. Abb. 1). Im Idealfall sollte al- so für den erfolgreichen Einsatz zielge- richteter Medikamente geklärt sein, wel- che Signaltransduktionswege in einem Tumor tatsächlich von Bedeutung sind, an welcher Stelle ihre Überaktivität aus- gelöst wird und inwieweit Veränderungen in parallelen Signalwegen oder an ihren Zielgenen sie überflüssig machen können. Diese Informationen erlauben letztend- lich eine optimale individualisierte The- rapie. Im oben genannten Beispiel spre- chen nur metastasierte Kolonkarzinome mit Überexpression des EGF-Rezeptors ohne Mutationen in nachgeordneten Ef- fektoren auf die gezielte Therapie mit Ce- tuximab an. Signalwege im Urothelkarzinom – Übersicht Muskelinvasive und nichtmuskelinvasive Urothelkarzinome unterscheiden sich nicht nur hinsichtlich des klinischen Bil- des, der Prognose und ihres Verlaufs, son- dern zeigen auch unterschiedliche mole- kulargenetische Veränderungen. Bei pa- pillären Low-grade-Tumoren finden sich häufig Deletionen von Chromosom 9, Mutationen des FGF-Rezeptors FGFR3 sowie Mutationen der PI3-Kinase; domi- nierende Veränderungen in muskelinva- siven Tumoren sind Verluste oder Muta- tionen von p53 (TP53) und RB1. Papilläre High-grade-Karzinome können typische Veränderungen beider Gruppen zeigen [13, 20]. Auch in Bezug auf Tumorsignal- wege lassen sich Urothelkarzinome daher im Wesentlichen in 2 Gruppen untertei- 1401 Der Urologe 11 · 2010 |