Lungenkrebs: vom Gen zur Therapie Thomas Zander, Matthias Scheffler, Sascha Ansen, Jürgen Wolf 1 1 Klinik I für Innere Medizin, Centrum für Integrierte Onkologie, Universitätsklinikum Köln. ZUSAMMENFASSUNG Lungenkrebs ist eine Erkrankung, die durch somatische genetische Verän- derungen hervorgerufen wird. Diese führen zu onkogenen Abhängigkeiten, die pharmakologisch angegangen werden können. Grundlage einer erfolg- reichen pharmakologischen Inhibition mit Umsetzung in die klinische Praxis ist ein fundiertes biologisches Verständnis der funktionellen Auswirkungen dieser somatischen genetischen Veränderungen. Zur funktionellen Untersu- chung eignen sich hier Zelllinienmodelle, die in zunehmender Komplexität zur Verfügung stehen. Ein weiterer entscheidender Schritt ist die Evaluation der pharmakologischen Inhibition in vivo in Mausmodellen. Eine Vielzahl solcher Modelle wurde bereits etabliert. In den nächsten Jahren wird es ent- scheidend sein, die Gene zu identifizieren, die zu einer onkogenen Abhän- gigkeit führen, diese funktionell zu untersuchen und letztlich die Substanzen zu identifizieren, die diese Onkogene inhibieren. Es ist davon auszugehen, dass mit dieser Strategie ein individueller Einsatz solcher Medikamente zu einer entscheidenden Verbesserung des Überlebens von Patienten mit Bron- chialkarzinom führen wird. Schlüsselwörter: Lungenkrebs · Zielgerichtete Therapie · Mutation · Gen onkopipeline 2010;3:81–6. DOI 10.1007/s15035-010-0191-7 ABSTRACT Lung Cancer: from Gene to Therapy Lung cancer is a disease driven by somatic genetic changes leading to on- cogene addiction which can be pharmacologically addressed. Each pharma- cological inhibition being successful in clinical evaluation is based upon an exact functional understanding. The function of such somatic genetic chang- es can be studied in cell line models. Large panels of such cell line models have been presented and the validity of these model systems now has been proven. In addition, mouse models are also necessary to further study in vivo the pharmacological inhibition of somatic genetic changes. In the near future it will become crucial to identify those genes altered in lung cancer which lead to an explicit oncogene addiction. Preselecting patients according to their genetic profile for a distinct therapy most probably will lead to significant improvements for patients with lung cancer. Key Words: Lung cancer · Targeted therapy · Mutation · Gene onkopipeline 2010;3:81–6. DOI 10.1007/s15035-010-0191-7 L ungenkrebs ist die häufigste Krebstodesursache weltweit. Über 1 Mio. Menschen versterben jährlich an dieser Krebserkrankung. Obwohl die fatale Rolle des Rauchens als Hauptrisikofaktor für die Entstehung von Lungenkrebs schon lange bekannt ist, kann weltweit noch keine signifi- kante Reduktion des Zigarettenkon- sums beobachtet werden. In den west- lichen Industrienationen hingegen zeigt sich in jüngerer Zeit eine Abnahme der lungenkrebsassoziierten Mortalität als Ausdruck erfolgreicher Präventions- programme. Dennoch wird Lungen- krebs in den kommenden Jahrzehnten eine der führenden Krebstodesursachen bleiben (http://www.dep.iarc.fr/globocan/ database.htm). Krebs wird durch die Aktivierung und Inaktivierung von Schlüsselgenen verursacht, die wichtige regulatorische Schaltkreise wie Zellzykluskontrolle, DNA-Reparatur oder Apoptose regu- lieren. Ein zentraler biologischer Me- chanismus für die Aktivierung und Inaktivierung von Genen stellt die Mutation dar. In kaum einer Tumor- entität sind so viele Mutationen zu erwarten wie beim Lungenkrebs. Ur- sache hierfür sind Karzinogene im Zi- garettenrauch, die durch die Bildung von DNA-Addukten zu Mutationen führen [28]. Diese Karzinogenwirkung zeigt sich z.B. im Mutationsspektrum von p53 oder KRAS. Hier finden sich vor allem Transversionen von Guanin zu Thymidin, die typischerweise durch rauchassoziierte Karzinogene entstehen ( http://www.sanger.ac.uk/genetics/ CGP/cosmic/). Im Schnitt tritt Lun- genkrebs nach ca. 50 Pack-Years auf, dies entspricht 50*7 300 Zigaretten. Neuere Resequenzierungsdaten erlau- ben erstmals eine Abschätzung des Gesamtmaßes an genetischen Verän- derungen in Lungenkrebszellen. So liegen bei einer malignen Lungen- krebszelle mehr als 22 000 Mutationen vor, davon über 100 in kodierenden Bereichen. Dies bedeutet, dass im 81 onkopipeline GENETIK · DIAGNOSTIK · THERAPIE GRAND ROUNDS 2010;3:81–6 (Nr. 2), © Urban & Vogel, München