S144 EPI-CLIN 2014 / Revue d’Épidémiologie et de Santé Publique 62S (2014) S133–S164 Résultats.– Au total, 376 patients majeurs hospitalisés entre janvier 2009 et décembre 2012 en maladies infectieuses et pneumologie ont été inclus. La majo- rité était des hommes (75 %) né France (26,3 %) ou en Afrique (47,4 %). Une structure d’âge différente entre cas et témoins a nécessité un ajustement sur l’âge en univarié. L’âge est également forcé dans l’analyse multivariée. En univarié, les facteurs identifiés étaient liés à la survenue d’une pathologie pulmonaire aiguë (détresse respiratoire aiguë, douleur thoracique, dyspnée, expectorations ≤ 15 jours), antécédent de tuberculose, radio de thorax normale. L’hémoptysie, classiquement décrite comme un signe de la maladie, était associée avec OR = 0,6 ([0,3–0,9], p = 0,03), suggérant des corrélations avec d’autres variables. Les autres facteurs associés étaient voyage en zone d’endémie, prise d’antibiotiques avant hospitalisation, présence de sueurs nocturnes, diabète, perte de poids (avec une relation dose-effet pour des pertes de poids croissantes), toux prolongée (> 15 jours), et la présence à la radiographie de thorax : d’une caverne (OR = 7,2 [4,3–12,1], p = 5,7e –14 ) et d’une anomalie de localisation apicale (OR = 4,5 [2,8–7,2], p = 1,9e –10 ). Ces deux facteurs étant associés, seule la caverne a été retenue dans le modèle. La construction et la validation du score est en cours. Conclusion.– Les analyses descriptives et univariées ajustées sur l’âge ont mis en évidence des facteurs associés classiques de TB. Le modèle final et sa validation seront présentés lors du congrès. http://dx.doi.org/10.1016/j.respe.2014.05.070 P4-6 Identification de facteurs de risque de sous-dosage d’amikacine chez des patients de réanimation : utilisation de modèles mixte et exploration d’un effet période N. Gault a , E. de Montmollin b , M. Esposito-Faresse a , L. Bouadma b , L. Massias c , E. Papy d , S. Chemam b , M. Wolff b , R. Sonneville b , F. Tuabch a a AP–HP, département épidémiologie et recherche clinique, hôpital Bichat, Paris, France b AP–HP, unité de réanimation médicale, hôpital Bichat, Paris, France c AP–HP, département de toxicologie, hôpital Bichat, Paris, France d AP–HP, unité de pharmacie, hôpital Bichat, Paris, France Mots clés : Modèle mixte ; Facteurs prédictifs ; Effet période ; Réanimation Contexte.– L’amikacine est un antibiotique utilisé pour traiter les sepsis graves en réanimation, administré par voie intraveineuse (IV) sur 30 minutes. L’activité antibactérienne optimale est obtenue lorsque la concentration plasmatique au pic 30 minutes après administration (C max ) atteint 8 à 10 fois la concentration minimale inhibitrice (CMI), ce qui correspond à C max ≥ 64 mg/L pour les germes les moins sensibles. Des études ont montré que près de 30 % des patients traités sont en sous-dosage. L’objectif de l’étude était d’identifier les facteurs prédictifs de sous-dosage d’amikacine en réanimation. Méthodes.– Une étude de cohorte prospective monocentrique a été menée entre décembre 2011 et janvier 2013. Les patients consécutifs de réanimation trai- tés par amikacine (à la dose unique de 25 mg/kg IV) ont été inclus. Au cours du séjour d’un patient, le traitement pouvait être répété si le patient présentait plusieurs épisodes infectieux. L’unité d’analyse était l’épisode infectieux. Les facteurs associés au risque de sous-dosage (C max < 64 mg/L) ont été identifiés à l’aide de modèles mixtes univariés puis multivariés, avec le facteur « sujet » aléatoire. L’analyse a été menée avec R 2.15.2, en utilisant le paquet « lme4 » pour les modèles mixtes. Résultats.– Au total 146 patients ont été inclus et 181 épisodes infectieux analy- sés. L’analyse multivariée, a retrouvé trois facteurs prédictifs de sous-dosage: une corpulence faible exprimée par un BMI < 25 kg/m 2 (OR = 4,7, IC 95 % [2,0––11,3]), un bilan « entrées-sorties » des 24 heures à l’admission augmenté (OR = 1,1 [1,0–1,1] par incrément de 250 mL), et la période d’inclusion (OR de la seconde période par rapport à la première = 0,3 [0,1–0,7]), la cirrhose étant asso- ciée de fac ¸on non significative (OR = 2,95 [0,7–13,0]). L’interprétation clinique de cet effet « période » n’est pas évidente, et pourrait être lié à un changement des pratiques concernant la réalisation des dosages. Une recherche d’interactions a été menée secondairement, et a identifié que l’effet du BMI n’était plus significa- tif sur la seconde période (interaction BMI × période). Compte-tenu du nombre important de données manquantes sur le bilan « entrées-sorties » (37 épisodes concernés), une analyse sensibilité a été réalisée par imputation multiple sur la base de données en utilisant le paquet « mi ». Les paramètres estimés n’étaient pas modifiés de fac ¸on majeure après imputation. Conclusion.– Cette étude est une application d’une analyse par modèle mixte, et a identifié des facteurs de risque de sous-dosage d’amikacine en réanimation. L’interprétation clinique d’une interaction BMI × période n’est pas évidente, mais pose la question d’un réel effet protecteur pour les patients avec forte corpulence sur le risque de sous-dosage en amikacine. Elle met en évidence que les modèles mixtes sont robustes aux données manquantes. http://dx.doi.org/10.1016/j.respe.2014.05.071 P4-7 Un test des effets aléatoires multiples pour modèles de survie : application au test d’un effet centre pour la greffe de cellules souches hématopoïétiques L. Biard a , M. Resche-Rigon a , M. Labopin b , S. Chevret a a SBIM, hôpital Saint-Louis, AP–HP, Paris, France b EBMT ALWP Office, Paris, France Mots clés : Effet centre ; Données censurées ; Effets aléatoires ; Matrice de covariance ; Modèle de Cox Introduction.– La greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) est une procédure complexe nécessitant des équipes expérimentées dans des services dédiés. Dans ce contexte, la question d’une éventuelle hétérogénéité des résultats entre les centres a souvent été étudiée. En pratique, un modèle de Cox avec effets aléatoires sur le centre reste la modélisation la plus fréquente pour répondre à ces préoccupations. Des approches ont été proposées pour des tests portant sur l’existence d’effets centre, unique, sur le risque de base, ou multiples, dans le cas d’effets centre sur le risque de base et sur l’effet de certains facteurs tel le traitement. Elles reposent souvent sur des conditions asymptotiques qui ne sont pas toujours vérifiées. Dans le cadre des modèles mixtes linéaires et linéaires généralisés, des procédures de permutation ont été proposées pour le test d’effets aléatoires multiples. L’objectif de ce travail est de développer une procédure de permutation pour tester des effets aléatoires multiples en analyse de survie. Méthodes.– Nous proposons une statistique de test associée à une procédure de permutation pour tester à zéro l’ensemble (test global) ou une partie des composants (test partiel) de la diagonale la matrice de covariance des effets aléatoires d’un modèle de Cox à effets mixtes. Le principe, pour le test global, est de permuter l’attribution des patients à un centre de fac ¸on à obtenir la distribution empirique de la statistique de test sous l’hypothèse nulle. Pour les tests partiels, il s’agit de contraindre au moins les effets aléatoires non testés à leurs estimations initiales lors des permutations. Deux méthodes ont été comparées, pour deux effets aléatoires (sur le risque de base et sur une covariable), contraignant ou non le paramètre de la variable fixe au cours des permutations, en plus des effets aléatoires non testés. Nous avons évalué leurs performances par simulations sous différentes hypothèses nulles (partielle ou globale) et alternatives pour les deux effets aléatoires. Les tests sont illustrés sur une étude multicentrique portant la survie de patients atteints de leucémie aiguë myéloïde ayant bénéficié d’une GCSH. Résultats.– Les résultats des simulations indiquent que les tests, global et indi- viduels, ont un risque d’erreur de type I valide, proche de 5 %, dans le cas où l’effet fixe n’est pas contraint lors de la procédure de permutation. Dans le cas contraire, le risque d’erreur de type I est augmenté. La puissance des tests est satisfaisante et diminue avec la taille des centres. Conclusion.– L’approche proposée semble satisfaisante et peut facilement être implémentée pour tester l’existence d’effets aléatoires multiples dans un modèle de Cox et ce quel que soit le package statistique. Elle répond à une demande fréquente dans les études multicentriques : tester l’hétérogénéité entre les centres sur le risque de base mais aussi tester les potentielles interactions entre les centres et les facteurs pronostiques. http://dx.doi.org/10.1016/j.respe.2014.05.072