168 CARDIOLOGY SCIENCE RASSEGNE Per la corrispondenza: gniccoli73@hotmail.it VOL 7 • SETTEMBRE-OTTOBRE 2009 Il fenomeno del no-reflow: significato clinico e aspetti diagnostici e terapeutici Nicola Cosentino, Gregory A. Sgueglia, Marcello Marino, Cristina Spaziani, Eleonora Russo, Giampaolo Niccoli, Filippo Crea Istituto di Cardiologia, Università Cattolica del Sacro Cuore - Roma Riassunto La rapida riapertura, farmacologica o meccanica, dell’arteria epicardica rappresenta il gold standard nel trattamento del- l’infarto miocardico acuto. Nonostante la ricanalizzazione del vaso, alterazioni del microcircolo possono ridurre significa- tivamente il flusso miocardico in una proporzione variabile di pazienti. Tale fenomeno è conosciuto come no-reflow mio- cardico. Esso si associa ad una ridotta frazione di eiezione del ventricolo sinistro, ad un rimodellamento ventricolare nega- tivo e ad una prognosi non buona. Il fenomeno del no-reflow presenta un’eziopatogenesi multifattoriale, comprendendo l’embolizzazione distale di materiale aterotrombotico, il danno da ischemia-riperfusione e la suscettibilità individuale al danno del microcircolo. Diversi indici angiografici e tecniche di immagine non invasive consentono una rapida e sensibi- le identificazione del fenomeno. Infine, vari sistemi meccanici ed approcci farmacologici sono stati proposti nel tentativo di prevenire e trattare il no-reflow. Questa rassegna discute i meccanismi patogenetici del fenomeno, esamina le tecni- che per la sua corretta diagnosi ed analizza le principali opzioni terapeutiche. Summary The rapid restoration of coronary flow has become the gold standard therapy for patients with acute myocardial infarc- tion. Despite an open infarct-related artery, alterations in the microvasculature can significantly reduce antegrade myo- cardial blood flow in a variable proportion of patients. This phenomenon is known as myocardial no-reflow. Of note, no- reflow is associated with reduced left ventricular ejection fraction, adverse left ventricular remodelling and poor clinical outcomes. The phenomenon has a multifactorial pathogenesis, including: distal embolization, ischemia-reperfusion injury, and individual predisposition of coronary microcirculation to injury. In addition, no-reflow can be evaluated by several methods, including angiographic indexes and non invasive imaging modalities. Various mechanical devices and pharma- cological approaches have been proposed to prevent and treat the phenomenon. This review will discuss the postulated mechanisms of the phenomenon, examine the modalities for the correct diagnosis, and address the main treatment options. Parole chiave: Fenomeno del no-reflow, Infarto miocardico Key words: Myocardial no-reflow, Myocardial infarction Definizione di no-reflow L’ obiettivo primario della terapia dell’infarto mio- cardico acuto (IMA) è la precoce, completa e stabile ricanalizzazione del vaso coronarico con un’adeguata perfusione tissutale miocardica. L’an- gioplastica coronarica transluminale percutanea pri- maria (pPTCA), con successivo impianto di stent, rappresenta, pertanto, il gold standard attuale della terapia dell’IMA 1 . Tuttavia, un sempre maggior numero di evidenze sperimentali e cliniche indica che la pPTCA nel- l’IMA non sempre ottiene un’efficace riperfusione miocardica nonostante la ricanalizzazione del vaso epicardico. Tale fenomeno è indicato come “no- reflow” ed è caratterizzato da un’incompleta o non uniforme riperfusione microvascolare 2 . L’esistenza del fenomeno del no-reflow interessa fino al 50% dei pazienti con IMA. Questo dato è estremamente variabile tra gli studi disponibili e dipende dal contesto clinico, dal tipo di lesione e di vaso trattati e dalla metodica utilizzata per l’analisi del fenomeno 3 . Soprattutto quest’ultimo parametro tende ad essere responsabile di un’eventuale sotto- stima del fenomeno. Le attuali tecnologie consento- no, infatti, di valutare anche gradi minori di danno Il fenomeno del no-reflow: significato clinico e aspetti diagnostici e terapeutici RASSEGNE CARDIOLOGY SCIENCE 169 VOL 7 • SETTEMBRE-OTTOBRE 2009 del microcircolo e ridotto flusso miocardico (Fig. 1). La notevole incidenza di tale fenomeno in corso di pPTCA ha portato, inoltre, nel tempo a ridefinire i criteri di un’ottimale riperfusione che includono ol- tre alla pervietà della coronaria responsabile della necrosi, anche una microvascolarizzazione miocar- dica intatta ed una normalizzata perfusione tissutale 4 . Il fenomeno del no-reflow miocardico può essere “sostenuto” o “reversibile”. Il primo, molto probabil- mente, è il risultato di cambiamenti anatomici ir- reversibili del microcircolo coronarico; il secondo, invece, può essere considerato come il risultato di cambiamenti funzionali, e quindi reversibili, del mi- crocircolo. Interessante è evidenziare come i pazienti con no-reflow sostenuto subiscano un rimodellamen- to ventricolare sfavorevole; mentre i pazienti con no- reflow reversibile tendano a conservare inalterati nel tempo i volumi ventricolari 5 . L’evidenza che il no- reflow possa essere spontaneamente reversibile apre uno scenario nuovo nello studio della patogenesi del fenomeno, con importanti implicazioni terapeutiche. Meccanismi eziopatogenetici del no-reflow Il fenomeno del no-reflow miocardico fu descritto per la prima volta da Kloner e collaboratori nel 1974 su modello sperimentale 6 . Essi dimostrarono, me- diante microscopia elettronica, come l’ischemia pro- lungata (90 min) e la successiva ricanalizzazione del- l’arteria epicardica siano in grado di determinare un significativo danno microvascolare. I meccanismi patogenetici del no-reflow, tuttavia, non sono, a tutt’oggi, ancora completamente cono- sciuti ma appare chiaro come tale fenomeno presen- ti un’eziopatogenesi multifattoriale. Nell’uomo, la variabile combinazione di 4 componenti patogene- tiche sembra svolgere un ruolo chiave nel determi- nare l’insorgenza del fenomeno: 1) embolizzazione distale di materiale aterotrombo- tico; 2) danno da ischemia; 3) danno da riperfusione; 4) suscettibilità individuale al danno del microcirco- lo coronarico (Fig. 2). L’ischemia prolungata, in particolare, è responsabi- le del rigonfiamento e della protrusione intralumi- nale delle cellule endoteliali 7-8 . L’edema delle cel- lule miocardiche, l’edema interstiziale ed il rigon- fiamento delle cellule endoteliali determinano una compressione dei capillari ed una stasi del microcir- colo, facilitando la formazione locale di aggregati piastrinici e di leucociti, soprattutto neutrofili. Que- sto processo patologico può essere accelerato dalla riperfusione miocardica dopo angioplastica, con la successiva liberazione di radicali liberi di ossigeno, chinine e sostanze vasocostrittrici che aggravano il danno, contribuendo al progressivo declino del flus- 100 pz con STEMI trattati con pPTCA Valutazione del flusso TIMI post-procedurale Valutazione del MBG post-procedurale Valutazione del STR > 70% post-procedurale 49** pz con TIMI 3 e MBG 2 o 3 93* pz con TIMI 3 35** pz con TIMI 3 e MBG 2 o 3 e STR > 70% 44 pz con MBG 0/1 14 pz con STR < 70% 1 pz con TIMI 0-1 6 pz con TIMI 2 Fig. 1 - Stima del numero di pazienti che ricevono una riperfusione otti- male in base al flusso Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI), al myocardial blush grade (MBG) e alla risoluzione del tratto ST (STR) su 100 pazienti non in shock cardiogeno trattati con angioplastica prima- ria (pPTCA). * Stima derivata da 20 studi clinici randomizzati che confrontano la PTCA standard con la trombectomia o la protezione distale (rif. 27). ** Stima derivata dall’analisi dello studio CADILLAC (rif. 20). Embolizzazione distale Danno da ischemia Danno da riperfusione Suscettibilità individuale Fig. 2 - Quattro meccanismi (embolizzazione distale, danno correlato all’ischemia, danno correlato alla riperfusione e suscettibilità individua- le al danno microvascolare) risultano essere responsabili del fenomeno del no-reflow. Il contributo individuale alla patogenesi del no-reflow varia da paziente a paziente.