1 G ITAL CARDIOL | VOL 16 | APRILE 2015 Metformina e rimodellamento ventricolare sinistro nel post-infarto: meccanismi molecolari ed implicazioni cliniche Francesco Paneni, Sarah Costantino, Francesco Cosentino Cardiology Unit, Department of Medicine Solna, Karolinska University Hospital, Stoccolma, Svezia Despite clear advances in reperfusion therapy and pharmacological treatment, a large proportion of patients with an acute myocardial infarction will die of its consequences. In this regard, it is very important to under- stand the molecular processes underpinning ischemia-reperfusion injury and occurrence of left ventricular dysfunction, with the aim to develop mechanism-based therapeutic strategies. Experimental evidence indicates that metformin, a biguanide often used in the treatment of diabetes, has favorable effects on left ventricu- lar function. This effect is largely mediated by activation of AMP-activated protein kinase (AMPK), a key mol- ecule orchestrating many biochemical processes such as glucose uptake, glycolysis, oxidation of free fatty acids and mitochondrial biogenesis. These processes significantly contribute to raise ATP levels and restore my- ocardial contractile efficiency. AMPK also activates endothelial nitric oxide synthase and promotes autophagy, thus preventing inflammation and cellular death. These basic studies prompted many researchers to test the cardioprotective effects of metformin in the clinical setting. In diabetic patients with ST-elevation myocardial infarction (STEMI), retrospective analyses showed that metformin is associated with reduced infarct size as compared to non-metformin-based strategies, implicating beneficial effects beyond glucose control. A re- cent randomized trial, the GIPS-III study, has postulated that metformin may improve left ventricular function following STEMI even in patients without diabetes. Metformin (500 mg twice/day), administered 3h after percutaneous coronary intervention, did not result in improved left ventricular ejection fraction after 4-month follow-up. Based on these results, it remains unclear whether metformin exerts a cardioprotective effect re- gardless of glycemic control. Further randomized studies in diabetic and nondiabetic patients are required to address these important questions. The present review critically discusses established knowledge and evi- dence gaps on the effects of metformin on left ventricular function in diabetic and nondiabetic patients with myocardial infarction. Key words. Diabetes mellitus; Metformin; Myocardial infarction; Ventricular remodeling. G Ital Cardiol 2014;16(4):664-669 INTRODUZIONE Nonostante l’evoluzione delle tecniche di rivascolarizzazione e della farmacoterapia, la mortalità correlata all’infarto del mio- cardio e alle sue complicanze rimane molto elevata 1 . Basti pen- sare che nell’ultimo decennio i tassi di mortalità sono rimasti sostanzialmente invariati, con un tasso ad 1 anno pari a circa il 10% 2,3 . I pazienti con infarto che si presentano al dipartimento di emergenza con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) ri- chiedono un trattamento immediato con farmaci antitromboti- ci e angioplastica primaria nel tentativo di ripristinare il flusso coronarico nel più breve tempo possibile. Tuttavia, nonostante i benefici indiscussi dell’angioplastica primaria, non è ancora possibile prevenire una serie di effetti deleteri associati al dan- no da ischemia-riperfusione quali stress ossidativo, disfunzione mitocondriale, infiammazione e apoptosi dei cardiomiociti 4 . Un numero sempre maggiore di evidenze sperimentali e cliniche indica che il processo di riperfusione miocardica è spesso com- plicato dal fenomeno del “no-reflow”, il quale risulta alla base di un’incompleta o non uniforme riperfusione microvascolare 5 . L’embolizzazione distale di microparticelle (15-100 μ) costituite da piastrine, corpi ialini e cristalli di colesterolo derivati dalla placca, contribuiscono al mantenimento del “no-reflow”, in quanto determinano sia un’ostruzione meccanica capillare, sia una reazione infiammatoria che peggiora la disfunzione endo- teliale e la vasocostrizione. Gli eventi molecolari e biochimici attivati in seguito a riper- fusione miocardica spiegano, almeno in parte, perché circa la metà dei pazienti affetti da STEMI va incontro a disfunzione ventricolare sinistra, con una proporzione consistente di pa- zienti (30-40%) che sviluppa scompenso cardiaco 3 . È impor- tante sottolineare che lo scompenso cardiaco conseguente ad infarto miocardico transmurale si associa ad un rischio di mor- talità estremamente elevato 2 . Sulla base di tali premesse è fa- cile comprendere come lo sviluppo di disfunzione ventricolare sinistra rappresenti uno dei più potenti predittori di eventi av- © 2015 Il Pensiero Scientifico Editore Ricevuto 18.11.2014; nuova stesura 19.12.2014; accettato 19.12.2014. Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi. Per la corrispondenza: Dr. Francesco Paneni Cardiology Unit, Department of Medicine Solna, Karolinska University Hospital, 17176 Stoccolma, Svezia e-mail: francesco.paneni@ki.se AL FONDO DEL CUORE