Effect of charge and surface area on the cytotoxicity of cationic metallointercalation reagents 1 Gavin L. Edwards, David St.C. Black, Glen B. Deacon, and Laurence P.G. Wakelin Abstract: Reaction of a series of nitrogen donor ligands (1-phenylpyrazoles, 2-phenylpyridine, benzo[h]quinoline, 1- (2′ -pyridyl)indole, 1-phenylindazole, and 2-phenylindazole) with palladium(II) and platinum(II) salts gave complexes where ortho-metallation had occurred resulting in bidentate binding to the metal centres through N and C atoms. These cyclometallated products were isolated as μ-chloro dimers. Subsequent treatment of these μ-chloro dimers with chelat- ing diamines such as 1,2-ethanediamine converted them into 14 cationic (1+) complexes. Analogous coordination mixed ligand complexes (charge 2+) were prepared by reaction of dichloro(1,2-ethanediamine-N,N ′ )palladium(II) with aro- matic diamines such as 2-(1′ -pyrazolyl)pyridine, 2,2′ -bipyridine, and 1,10-phenanthroline. The complexes exhibited growth inhibitory activity against L1210 mouse leukæmia cells in vitro over a wide concentration range; in general, the cyclometallated complexes were more active than the mixed ligand complexes, although one cyclometallated organo- platinum complex was less active than the mixed ligand analogue. Substitution around the periphery of the aromatic ligands also resulted in increased activity. One complex, derived from 1-(2 ′-pyridyl)indole, was tested in vivo and showed no significant antitumour inhibition against P388 leukæmia at doses below toxic levels. Key words: anticancer, metallointercalator, cyclometallation, palladium, platinum, cytotoxicity. Résumé : La réaction d’une série de ligands donneurs d’azote (1-phénylpyrazoles, 2-phénylpyridine, benzo[h]quino- léine, 1-(2′ -pyridyl)indole, 1-phénylindazole et 2-phénylindazole) avec des sels de palladium(II) et de platine(II) conduit à la formation de complexes dans lesquels il s’est produit une ortho-métallation qui résulte en une liaison bi- dentate avec les centres métalliques par le biais des atomes de N et de C. On a isolé ces produits sous la forme de di- mères μ-chloro et un traitement subséquent de ces dimères avec des diamines qui peuvent agir comme agent chélatant, telles l’éthane-1,2-diamine, a permis de les transformer en quatorze complexes cationiques (1+). On a préparé des complexes analogues avec des ligands à coordination mixte (charge 2+) en faisant réagir du dichloro(éthane-1,2- diamine-N,N ′ )palladium(II) avec des diamines aromatiques, telle la 2-(1′ -pyrazolyl)pyridine, la 2,2′ -bipyridine et la 1,10-phénanthroline. Dans des essais in vitro, ces complexes présentent, sur large plage de concentration, une activité inhibitrice de la croissance des cellules de la lignée L1210 de la leucémie de la souris; en général, les complexes cy- clométallés sont plus actifs que les complexes de ligands mixtes, même si un complexe organique cyclométallé du pla- tine est moins actif que l’analogue avec un ligand mixte. Une substitution autour de la périphérie des ligands aromatiques conduit aussi à une augmentation de l’activité. Un complexe, celui dérivé du 1-(2′ -pyridyl)indole, a été évalué in vivo et, à des doses inférieures aux niveaux toxiques, il ne présente aucune activité d’inhibition antitumorale contre la leucémie P388. Mots clés : anticancéreux, intercalation métallique, cyclométallation, palladium, platine, cytotoxicité. [Traduit par la Rédaction] Edwards et al. 979 Introduction Cancer, as a group of diseases, ultimately kills one-quarter of the human population. The quest for new and effective chemotherapeutic agents to combat cancers has led to tre- mendous activity; however, until relatively recently, the use of heavy metals has attracted only sporadic interest. The ser- endipitous discovery by Rosenberg et al. (1) that cis- Can. J. Chem. 83: 969–979 (2005) doi: 10.1139/V05-110 © 2005 NRC Canada 969 Received 7 December 2004. Published on the NRC Research Press Web site at http://canjchem.nrc.ca on 25 August 2005. It is a pleasure to honour Howard Alper’s very significant contributions both to chemistry and to the chemical profession. G.L. Edwards and D.St.C. Black. 2 School of Chemistry, University of New South Wales, Sydney, New South Wales, Australia, 2052. G.B. Deacon. School of Chemistry, Monash University, Victoria, Australia, 3800. L.P.G. Wakelin. Department of Physiology and Pharmacology, School of Medical Sciences, University of New South Wales, Sydney, New South Wales, Australia, 2052. 1 This article is part of a Special Issue dedicated to Professor Howard Alper. 2 Corresponding author (e-mail: d.black@unsw.edu.au).