2 (Potentielle) Indikationen Da Exzitotoxizität durch Übererregung von NMDA-Rezeptoren verursacht wird, könn- ten Antagonisten des NMDA-Rezeptors bei verschiedenen Arten von neurodegenerativen Erkrankungen wie Schlaganfall, Schädel- Hirn-Trauma, Morbus Parkinson, Morbus Huntington, amyotrophe Lateralsklerose, Epilepsie aber auch bei verschiedenen For- men der Bekämpfung der Drogenabhängig- keit eingesetzt werden. 2.1 Ischämische Zustände Beim ischämischen Schlaganfall führt ein Ver- schluss von Blutgefäßen zu einer Sauerstoff- armut in dem entsprechenden Hirnareal. Die Hypoxie führt zu einer vermehrten L-Gluta- matfreisetzung, dieses zur Überstimulation von NMDA-Rezeptoren und damit über er- höhte intrazelluläre Ca ++ -Konzentrationen zur Aktivierung vieler Enzyme und zum Ab- fall der ATP-Spiegel durch mitochondriale Schädigung. Folge dieses exzitatorischen Pro- zesses sind neuronale Nekrose oder Apopto- se. NMDA-Rezeptorantagonisten hemmen den Ca ++ -Einstrom in die Zelle. Sie verhin- dern damit die Auslösung der Signalkaskade und damit diese Exzitotoxizität. Die neuro- protektiven Eigenschaften von NMDA- Rezeptorantagonisten verschiedener Sub- stanzklassen konnten in unterschiedlichen Modellen in vitro und in vivo gezeigt werden. Diese Eigenschaften werden zur Arzneistoff- optimierung herangezogen. Bei akuten neuro- degenerativen Verlaufsformen, wie z.B. Schlaganfall, Schädel-Hirn-Trauma oder an- deren ischämischen Zuständen, ist der Thera- piebeginn nach Infarkt ein entscheidendes Kriterium für den Behandlungserfolg [3]. Während man etwa 2–10 h nach einem Anfall durch neuroprotektive Therapie den Zellun- tergang noch deutlich einschränken kann, sind nach mehr als 24 h die Erfolgsaussichten von NMDA-abhängigen Neuroprotektoren um ein Vielfaches geringer. Dieses gilt aller- dings nur für Zelluntergänge in der sog. Penumbra, der Region um den nekrotischen Kern. Neuroprotektive Effekte können ledig- lich in der Penumbra erzielt werden. Die Vor- gänge im nekrotischen Kern sind irreversibel. 2.2 Morbus Parkinson Einen ähnlichen neuroprotektiven Ansatz- punkt hat man bei der Behandlung des Mor- bus Parkinson mit NMDA-Rezeptorantago- nisten. Der Untergang dopaminerger Neu- rone, der für das Parkinson-Krankheitsbild verantwortlich ist, wird nach der „Glutamat- Hypothese“ mit der Entstehung von reakti- ven Dopaminmetaboliten bzw. anderen toxi- schen Abbauprodukten in Verbindung ge- bracht (Dopamin-Autotoxizität) [4,5]. Diese neurotoxischen Zwischenprodukte oxidieren 228 Pharmazie in unserer Zeit / 29. Jahrg. 2000 / Nr. 4 0048-3664/00/05–0407-228 $ 17.50 + .50/0 © WILEY-VCH Verlag GmbH, 69469 Weinheim, 2000 1 Einleitung NMDA-(N-Methyl- D-aspartat-)-Rezeptoren sind neben AMPA- und Kainat-Rezeptoren zur Klasse der exzitatorischen (erregenden) Aminosäurerezeptoren zu zählen, welche je- weils ligandengesteuerte Kationenkanäle dar- stellen. Als im Zentralnervensystem (ZNS) ubiqitär vorhandene Ionenkanäle für Na + -, K + - und Ca ++ -Ionen werden NMDA-Rezep- toren unter gleichzeitigem Angriff von L-Glutamat und Glycin als echte Koagonis- ten aktiviert [1]. Wiederholte Stimulierung führt zum einen zur Ausbildung einer synap- tischen Plastizität, die mit emotionalen und kognitiven Prozessen sowie mit Gedächtnis- leistungen in Zusammenhang gebracht wird. Eine Überstimulation hingegen führt zu to- xischen Effekten (Exzitotoxizität), da es glutamatvermittelt zu einer dramatischen Er- höhung der intrazellulären Ca ++ -Ionen- konzentration kommt, welche wiederum über verschiedene Signalkaskaden zum Ab- fall der zellulären Adenosintriphosphat- (ATP-)Spiegel und letztendlich zum Zelltod durch Nekrose oder Apoptose führt (vergl. Teil 1) [2]. NMDA-Rezeptoren sind heteromultimere, membranständige Proteine. Diese Kationen- kanäle setzen sich immer gleichzeitig aus Un- tereinheiten des NR1- und NR2-Subtyps zu- sammen. Aufbau, Verteilung sowie physiolo- gische und pathophysiologische Bedeutung dieser Rezeptoren sind im ersten Teil dieser Übersicht diskutiert worden. Dabei wurden ebenfalls die vielfältigen Bindungsareale an NMDA-Rezeptoren vorgestellt. Aus dem Angriff an diesen Bindungsarealen ergeben sich für Agonisten, partielle Agonisten und Antagonisten zahlreiche therapeutische Mög- lichkeiten zur Beeinflussung von Krankheiten bzw. krankhaften Zuständen. Diese Thera- piekonzepte sollen mit verschiedenen Sub- stanzentwicklungen in diesem Teil diskutiert werden. NMDA-Rezeptoren sind einzigartige spezielle Kationenkanäle, die gemeinsam von L-Glutamat und Glycin als Koagonisten aktiviert werden und zur Familie der exzitatori- schen Aminosäurerezeptoren zählen. Neben diesen Koagonisten gibt es zahlreiche weitere Bindungsstellen für strukturell unterschiedliche Liganden, die den Ionenfluss beeinflus- sen. Während im ersten Teil die Physiologie und Pathophysiologie bei NMDA-Rezeptoren diskutiert wurden (siehe Pharm. unserer Zeit 29 (2000) 159–166), liegt der Schwerpunkt des zweiten Teils dieser Übersichtsarbeit bei den Entwicklungen neuer Liganden im Zusammenhang mit Therapiekonzepten hinsichtlich Neuroprotektion, Ischämie, M. Parkinson, amyotropher Lateralsklerose sowie bei Psychosen. Es werden Struktur-Wir- kungsbeziehungen von Verbindungen besprochen, die als Agonisten, Antagonisten bzw. partielle Agonisten den Rezeptor beeinflussen und deren derzeitig bekannter klinischer Entwicklungsstatus aufgeführt. Holger Stark, Ulrich Reichert, Sven Graßmann Struktur, Funktion und potentielle therapeutische Bedeutung von NMDA-Rezeptoren Teil 2: Therapiekonzepte und neue Rezeptorliganden Prof. Dr. Dr. Dr. h.c. W. Schunack gewidmet anlässlich seines 65. Geburtstages