Leitthema: Grundlagen der Glaukomforschung | Der Ophthalmologe 9•2002 672 Zusammenfassung Mutationen des Gens von Myocilin sind ver- antwortlich für das autosomal-dominant vererbte, juvenile Offenwinkelglaukom sowie für einige Formen des primären Offen- winkelglaukoms (POWG) beim Erwachse- nen. Myocilin ist ein sezerniertes Glykoprote- in mit einem Molekulargewicht von 55–57 kDa, das Dimere und Multimere bilden kann. Strukturelle Motive sind eine myosinähnliche Domäne, eine Olfaktome- din-Domäne sowie ein Leuzin-Zipper.Die meisten Mutationen, die bei Patienten mit einem POWG identifiziert wurden, sind in der Olfaktomedin-Domäne lokalisiert, einer zwischen verschiedenen Spezies hochkon- servierten Region. Im Auge wird Myocilin in großen Mengen im Trabekelwerk,der Sklera, dem Ziliarkörper und der Iris gebildet, in deutlich geringerem Ausmaße in der Retina und dem Sehnervenkopf. Außerdem findet sich sezerniertes Myocilin im Kammerwas- ser. Im Kammerwinkel lässt sich Myocilin in enger Assoziation mit fibrillären Komponen- ten der extrazellulären Matrix des kribrifor- men Teils des Trabekelwerks nachweisen. Dabei bindet Myocilin spezifisch an die HepII-Domäne des Matrixproteins Fibro- nektin. In perfundierten Organkulturen von vorderen Augenabschnitten erhöht rekom- binant hergestelltes Myocilin den Abfluss- widerstand.In kultivierten Trabekelwerkszel- len kann die Expression von Myocilin durch Dexamethason induziert werden, und zwar mit einem ähnlichen Zeitverlauf wie beim Auftreten einer steroidinduzierten okulären Hypertension bei Patienten.Weiterhin wird Myocilin durch Transforming Growth Factor- β und mechanischem Stress induziert. Mäuse mit einer gezielten Zerstörung des Myocilingens zeigen keinen pathologischen Der größte Risikofaktor für den glau- kombedingten Verlust von Axonen des Sehnerven ist ein erhöhter intraokulärer Druck. Beim primären Offenwinkelglau- kom (POWG) wird die Erhöhung des in- traokulären Drucks durch einen Anstieg des Abflusswiderstandes des Kammer- wassers im Trabekelwerk verursacht. Trotz jahrzehntelanger Forschung sind die Mechanismen, die an der Bildung des trabekulären Abflusswiderstandes beteiligt sind und an seiner Erhöhung beim POWG, weitgehend unbekannt. Daher hatte die Entdeckung,dass Muta- tionen des Myocilingens verantwortlich sind für einige Formen des POWG [22], eine enorme Bedeutung. Zum ersten Mal war ein spezifisches Gen identifi- ziert worden, das verantwortlich für die Entstehung eines Offenwinkelglaukoms sein kann. Patienten mit mutiertem Myocilin können sehr hohe intraokulä- re Druckwerte aufweisen [2], sodass da- von ausgegangen werden kann, dass eine genauere Kenntnis der Funktion von Myocilin den lang gesuchten Schlüs- sel zum Verständnis der Druckerhöhung beim POWG bieten könnte. Struktur von Myocilin Myocilin wurde im Rahmen von Studien entdeckt, bei denen nach Proteinen ge- sucht wurde, die durch eine Langzeitbe- handlung mit Dexamethason in Trabe- kelwerkzellen induzierbar sind [18]. In diesem Zellkulturmodell für steroidindu- zierte Glaukome konnte die Induktion ei- nes spezifischen Proteins (ursprünglich TIGR genannt, für „trabecular meshwork inducible glucocorticoid response prote- in“) gezeigt werden, mit einem Zeitver- lauf wie er auch bei der Manifestation von steroidinduzierten Glaukomen beobach- tet wird. In parallelen und unabhängigen Studien identifizierten Kubota et al. [15] das gleiche Protein, das von ihnen jedoch Myocilin genannt wurde. Dies ist auch der Name, der 1998 vom Nomenklatur- Komitee der Human Genome Organizati- on (HUGO) für das Gen und sein Gen- produkt festgelegt wurde.Myocilin ist aus 504 Aminosäuren aufgebaut, mit einem Molekulargewicht von 55–57 kDa [18]. Myocilin besitzt eine N-terminale Signal- Leitthema: Grundlagen der Glaukomforschung Ophthalmologe 2002 · 99:672–677 DOI 10.1007/s00347-002-0699-5 A. Ohlmann · E. R.Tamm Anatomisches Institut, Molekulare Anatomie und Embryologie, Universität Erlangen-Nürnberg Die Rolle von Myocilin bei der Pathogenese des primären Offenwinkelglaukoms © Springer-Verlag 2002 Prof. Dr. Ernst R.Tamm Anatomisches Institut der Friedrich-Alexander- Universität Erlangen-Nürnberg, Universitätsstraße 19, 91054 Erlangen, E-Mail: Ernst.Tamm@anatomie2.med.uni- erlangen.de Phänotyp, was darauf hinweist, dass Glauko- me mit einer Mutation im Myocilingen nicht durch einen Funktionsverlust von Myocilin hervorgerufen werden. Experimentelle Daten deuten hingegen darauf hin, dass mutiertes Myocilin nicht sezerniert wird und in den Zellen akkumuliert. Diese Akkumula- tion könnte die Funktion des Trabekelwerks beinträchtigen, den Abflusswiderstand negativ beeinflussen und dadurch ein Glaukom hervorrufen. Schlüsselwörter Myocilin · Primäres Offenwinkelglaukom · Mutation