REVIEW / SYNTHE ` SE The energetic implications of uncoupling protein-3 in skeletal muscle Sheila R. Costford, Erin L. Seifert, Ve ´ ronic Be ´ zaire, Martin F. Gerrits, Lisa Bevilacqua, Adrienne Gowing, and Mary-Ellen Harper Abstract: Despite almost a decade of research since the identification of uncoupling protein-3 (UCP3), the molecular mechanisms and physiological functions of this mitochondrial anion carrier protein are not well understood. Because of its highly selective expression in skeletal muscle and the existence of mitochondrial proton leak in this tissue, early reports proposed that UCP3 caused a basal proton leak and increased thermogenesis. However, gene expression data and results from knockout and overexpression studies indicated that UCP3 does not cause basal proton leak or physiological thermo- genesis. UCP3 expression is associated with increases in circulating fatty acids and in fatty acid oxidation (FAO) in muscle. Fatty acids are also well recognized as activators of the prototypic UCP1 in brown adipose tissue. This has led to hypotheses implicating UCP3 in mitochondrial fatty acid translocation. The corresponding hypothesized physiological roles include facilitated FAO and protection from the lipotoxic effects of fatty acids. Recent in vitro studies of physiological in- creases in UCP3 in muscle cells demonstrate increased FAO, and decreased reactive oxygen species (ROS) production. Detailed mechanistic studies indicate that ROS or lipid by-products of ROS can activate a UCP3-mediated proton leak, which in turn acts in a negative feedback loop to mitigate ROS production. Altogether, UCP3 appears to play roles in muscle FAO and mitigated ROS production. Future studies will need to elucidate the molecular mechanisms underlying in- creased FAO, as well as the physiological relevance of ROS-activated proton leak. Key words: skeletal muscle, mitochondria, proton leak, thermogenesis, reactive oxygen species, fatty acid metabolism, exercise. Re ´sume ´: En de ´pit d’une de ´cennie de recherche depuis l’identification des prote ´ines de ´couplantes UCP3, nous ne connais- sons pas bien les me ´canismes mole ´culaires et les fonctions organiques de cette prote ´ine transporteuse d’anion dans la mito- chondrie. La tre `s grande spe ´cificite ´ de l’expression dans le muscle squelettique et l’existence de fuite de protons des mitochondries intramusculaires ont permis aux premie `res e ´tudes d’e ´mettre l’hypothe `se selon laquelle la prote ´ine de ´cou- plante UCP3 cause une fuite de protons et augmente la thermogene `se. Ne ´anmoins, dans les e ´tudes sur l’expression des ge `- nes et dans les e ´tudes portant sur l’inactivation ou sur la surexpression des ge `nes, la prote ´ine de ´couplante UCP3 ne cause pas la fuite des protons ni la thermogene `se physiologique. L’expression de la prote ´ine de ´couplante UCP3 est associe ´e a ` l’augmentation de la quantite ´ d’acides gras en circulation et a ` l’oxydation des acides gras (FAO) dans le muscle. On sait tre `s bien que les acides gras sont des activateurs de prote ´ine de ´couplante prototypique UCP1 dans le tissu adipeux brun, d’ou ` l’hypothe `se selon laquelle la prote ´ine de ´couplante UCP3 jouerait un ro ˆle dans la translocation des acides gras dans la mitochondrie et, a ` un niveau physiologique, faciliterait la FAO et offrirait une protection contre les effets lipotoxiques des acides gras. D’apre `s des re ´centes e ´tudes in vitro, l’augmentation physiologique de la quantite ´ de prote ´ines de ´couplantes UCP3 dans les cellules musculaires augmente la FAO et diminue la production des espe `ces oxyge ´ne ´es radicalaires (ROS). Les e ´tudes pousse ´es sur les me ´canismes indiquent que les ROS ou les sous-produits lipidiques peuvent activer la fuite de protons assiste ´e par les prote ´ines de ´couplantes UCP3 ce qui cre ´e une boucle de re ´troaction ne ´gative et limite la production de ROS. Globalement, les prote ´ines de ´couplantes UCP3 joueraient un ro ˆle dans la FAO intramusculaire et dans la diminu- tion de la production de ROS. Les prochaines e ´tudes devraient tenter d’e ´lucider les me ´canismes mole ´culaires a ` la base de l’augmentation de la FAO et d’expliquer le bien-fonde ´ de la fuite de protons active ´e par les ROS. Mots-cle ´s : muscle squelettique, mitochondrie, fuite de protons, thermogene `se, espe `ces oxyge ´ne ´es radicalaires, me ´tabo- lisme des acides gras, activite ´ physique. [Traduit par la Re ´daction] Received 12 December 2006. Accepted 20 February 2007. Published on the NRC Research Press Web site at apnm.nrc.ca on 21 August 2007. S.R. Costford, E.L. Seifert, V. Be ´zaire, M.F. Gerrits, L. Bevilacqua, A. Gowing, and M.-E. Harper. 1 Department of Biochemistry, Microbiology and Immunology, Faculty of Medicine, University of Ottawa, 451 Smyth Road, Ottawa, ON K1H 8M5, Canada. 1 Corresponding author (e-mail: Maryellen.Harper@uottawa.ca). 884 Appl. Physiol. Nutr. Metab. 32: 884–894 (2007) doi:10.1139/H07-063 # 2007 NRC Canada