Internationale Ausgabe: DOI: 10.1002/anie.201411808 C-H-Aktivierung Deutsche Ausgabe: DOI: 10.1002/ange.201411808 Mangankatalysierte Synthese von cis-b-Aminosäureestern mittels me- tallorganischer C-H-Aktivierung von Ketiminen** Weiping Liu, Daniel Zell, Michael John und Lutz Ackermann* Abstract: Mangankatalysierte C-H-Funktionalisierungen von Ketiminen schaffen die Voraussetzung für die Synthese von cis- b-Aminosäureestern mittels regio- und stereoselektiver Alken- anellierung. Die metallorganische C-H-Aktivierung weist eine gute Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen auf und liefert hochfunktionalisierte b-Aminosäurederivate mit großer Sub- stratbreite. Wichtige Strukturmotive für nichtnatürliche b-Peptide und zugleich vielseitige Intermediate in der organischen Synthese, das sind b-Aminosäuren. [1] Aus diesem Grund werden effizi- ente Methoden für die Synthese substituierter b-Aminosäu- ren weiterhin intensiv gesucht. Katalysierte C-H-Aktivie- rungen haben in den letzten Jahren zunehmend geholfen, die Ökonomie von Syntheserouten zu verbessern. [2] Im letzten Jahrzehnt wurden dabei weitestgehend Komplexe teurer 4d- oder 5d-Edelmetalle wie Palladium, Iridium oder Rhodium eingesetzt. Dagegen wurde das Potenzial häufig vorkom- mender 3d-Metallkomplexe als Katalysatoren für C-H- Funktionalisierungen noch nicht ausgeschçpft. [3] Trotz aktu- eller Fortschritte bei Nickel-, Cobalt- und Eisenkatalysato- ren [3] werden Mangankomplexe immer noch selten als Kata- lysatoren in metallorganischen C-H-Aktivierungen einge- setzt, [4] obwohl Mangan das dritthäufigste Übergangsmetall nach Eisen und Titan ist. Die Forschung auf dem Gebiet der Mangankatalyse wurde bisher von radikalischen Outer- Sphere-Oxygenierungen und -Halogenierungen mithilfe hochvalenter Manganspezies dominiert. [5–7] Entsprechend sind nur wenige Beispiele für metallorganische C-H-Akti- vierungen mit kostengünstigen Mangankatalysatoren be- kannt, darunter die Pionierarbeiten der Gruppen von Kuni- nobu und Takai [8] sowie aktuelle Arbeiten der Gruppe von Wang. [9] Im Rahmen unserer Forschung zu nachhaltigen C-H- Funktionalisierungen [10] entwickelten wir eine neuartige mangankatalysierte direkte Synthese von b-Aminosäurede- rivaten mithilfe leicht zugänglicher Imine, die über eine me- tallorganische C-H-Aktivierung abläuft. Unser Ansatz zeichnet sich vor allem durch eine exzellente Toleranz funk- tioneller Gruppen, eine beispiellose mangankatalysierte C-H- Aktivierung/Alkenanellierung sowie eine vielseitige Kaska- denreaktion mit außergewçhnlicher cis-Diastereoselektivität aus. Zu Beginn unserer Untersuchungen suchten wir nach den optimalen Reaktionsbedingungen für die geplante C-H- Funktionalisierung des Ketimins 1a (Tabelle 1). Interessan- terweise lieferten katalytische Mengen an [Mn 2 (CO) 10 ] direkt den cis-b-Aminosäureester 3aa (Einträge 1–3), wobei Amine oder Metallacetate als Additive für eine effiziente Alken- anellierung nicht erforderlich waren. Die außergewçhnliche cis-Konfiguration von 3aa konnte mithilfe detaillierter zwei- dimensionaler NMR-Studien eindeutig bestimmt werden. [11] Nachfolgende Optimierungsstudien belegten die einzigartige Aktivität von [Mn 2 (CO) 10 ] als Katalysator (Einträge 3–5), wobei die besten Ergebnisse in Toluol oder DCE als Lç- sungsmittel erzielt wurden (Einträge 3, 6 und 7). Mit ausge- wählten Cobalt- und Nickelkomplexen wurde 3 aa nicht er- halten, sondern nur das Startmaterial zurückgewonnen (Einträge 9 und 10). Während eine ähnliche Umsetzung von Ketonen zu Indenen mit dem teuren 5d-Rheniumkomplex [ReBr(CO) 3 (THF) 2 ] nur bei 150–180 8C katalysiert wird, [12] läuft unsere Reaktion unter deutlich milderen [13] Reaktions- bedingungen ab. Damit ist auf diesem Weg das empfindliche b-Aminosäuremotiv effizient zugänglich. Tabelle 1: Studie zur Optimierung der mangankatalysierten C-H-Akti- vierung. [a] Nr. Katalysator Lçsungsmittel T [8C] Ausb. [%] 1 [Mn 2 (CO) 10 ] PhMe 100 59 2 [Mn 2 (CO) 10 ] PhMe 140 45 3 [Mn 2 (CO) 10 ] PhMe 120 87 4 [MnBr(CO) 5 ] PhMe 120 11 [b] 5 MnCl 2 DCE 120 – [b] 6 [Mn 2 (CO) 10 ] DCE 120 94 7 [Mn 2 (CO) 10 ] 1,4-Dioxan 120 77 8 – DCE 120 – 9 [Co 2 (CO) 8 ] DCE 120 < 3 10 [Ni(cod) 2 ] DCE 120 – [b] [a] Allgemeine Reaktionsbedingungen: 1a (0.5 mmol), 2a (1.0 mmol), Katalysator (5.0 Mol-%), Lçsungsmittel (1.0 mL), 120 8C, 18 h, Ausbeute an isoliertem Produkt. DCE = 1,2-Dichlorethan; PMP = para-Methoxy- phenyl. [b] Katalysator (10 Mol-%). [*] M. Sc. W. Liu, M. Sc. D. Zell, Dr. M. John, Prof. Dr. L. Ackermann Institut für Organische und Biomolekulare Chemie Georg-August-Universität Tammannstraße 2, 37077 Gçttingen (Deutschland) E-Mail: Lutz.Ackermann@chemie.uni-goettingen.de Homepage: http://www.org.chemie.uni-goettingen.de/ackermann/ [**] Wir danken dem Europäische Forschungsrat für eine Fçrderung nach dem European Community’s Seventh Framework Program (FP7 2007–2013)/ERC Grant agreement no. 307535 und dem Chi- nese Scholarship Program für großzügige Unterstützung (Stipen- dium an W.L.). Hintergrundinformationen zu diesem Beitrag sind im WWW unter http://dx.doi.org/10.1002/ange.201411808 zu finden. Angewandte Chemie 4165 Angew. Chem. 2015, 127, 4165 –4169 # 2015 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim