Wiener Medizinische Wochenschrift Printed in Austria Reverse Remodeling of the intracellular Ca 2+ - homeostasis: New concepts of pathophysiology and therapy of heart failure Summary. Cardiac contraction is dependent on a ra- pid alteration of the intracellular Ca 2+ concentration, espe- cially the Ca 2+ released during systole. In end-stage heart failure, cardiac contractility is depressed due to alterations in the structure and function of proteins or protein com- plexes. Over recent years, new insights have been obtai- ned regarding the regulation of the intracellular Ca 2+ ho- meostasis and its pathophysiological alteration in end-sta- ge heart failure. This review focuses on the mechanisms involved in the release of Ca 2+ from the sarcoplasmic re- ticulum (SR) during systole via the ryanodine receptors and the Ca 2+ -uptake into the SR by the sarcoplasmic re- ticulum Ca 2+ -ATPase (SERCA 2a). In addition, new thera- peutic options will be introduced which may be of import- ance for the treatment of heart failure patients. Keywords: calcium, sarcoplasmic reticulum, heart failure, SERCA2a, ryanodine receptor Zusammenfassung. Die Funktion der Herzmuskel- zelle beruht auf einem schnellen Wechsel der intrazellu- lären Ca 2+ -Konzentration und ist dabei wesentlich von der während der Systole in das Zytoplasma freigesetzten Ca 2+ -Konzentration abhängig. Bei der Herzinsuffizienz ist die kardiale Kontraktilität durch Veränderungen in der Struktur und Funktion von Proteinen/Proteinkomplexen gestört. In den letzten Jahren wurden neue Erkenntnisse im Hinblick auf die Regulation der intrazellulären Ca 2+ -Ho- möostase und ihre pathophysiologischen Veränderungen im Endstadium der Herzinsuffizienz gewonnen, die für die Therapie der Herzinsuffizienz von Bedeutung sind. Dies betrifft insbesondere die Vorgänge der Ca 2+ -Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum (SR) über die Ry- anodin-Rezeptoren sowie die Ca 2+ -Aufnahme in das SR durch die sarkoplasmatische Ca 2+ -ATPase (SERCA 2a). Der vorliegende Artikel fasst aktuelle Forschungsergeb- nisse zusammen und zeigt neue Therapieoptionen auf, die sich hieraus ergeben können. Schlüsselwörter: Calcium, sarkoplasmatisches Reti- kulum, Herzinsuffizienz, SERCA 2a, Calcium-Homöosta- se, Serca, Phosphlamban Veränderungen der intrazellulären Ca 2+ - Homöostase bei der Herzinsuffizienz Die Funktion der Herzmuskelzelle beruht auf einem schnellen Wechsel der intrazellulären Ca 2+ -Konzentration und ist dabei wesentlich von der während der Systole in das Zytoplasma freigesetzten Ca 2+ -Konzentration abhän- gig. Bei der Herzinsuffizienz ist die kardiale Kontraktili- tät durch Veränderungen in der Struktur und Funktion von Proteinen/Proteinkomplexen gestört, die für die re- gelhafte Freisetzung und Wiederaufnahme von Calcium- Ionen (Ca 2+ ) in intrazelluläre Speicherstrukturen („Sarko- plasmatisches Retikulum“, SR) verantwortlich sind. Abb. 1 fasst in einem Schema die Regulationsmechanismen der intrazellulären Ca 2+ -Homöostase zusammen. Tabelle 1 gibt eine Übersicht über die Veränderungen bei der Herzinsuffizienz. Reverses Remodeling der intrazellulären Ca 2+ -Homöostase: Neue Konzepte zur Pathophysiologie und Therapie der Herzinsuffizienz Klara Brixius, Konrad F. Frank, Birgit Bölck, Felix Hoyer und Robert H. G. Schwinger Labor für Herzmuskelphysiologie und Molekulare Kardiologie, Klinik III für Innere Medizin, Köln, Deutschland Eingegangen am 22. Juli 2005, angenommen nach Revision am 21. Oktober 2005 © Springer-Verlag 2005 Wien Med Wochenschr (2006) 156/7–8: 209–215 DOI 10.1007/s10354-005-0239-4 Korrespondenz: Prof. Dr. med. Robert H. G. Schwinger, Labor für Herzmuskelphysiologie und Molekulare Kardiologie, Kli- nik III für Innere Medizin, Josef-Stelzmann-Straße 9, 50924 Köln, Deutschland. Fax: ++49–221–4786594 E-Mail: Robert.Schwinger@medizin.uni-koeln.de Übersicht Abb. 1. Regulation der intrazellulären Ca 2+ -Homöostase