¿Cuándo hay que pensar en una enfermedad mitocondrial? J. Serratrice, C. Desnuelle L as enfermedades mitocondriales constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades genéticas debidas a carencias en la producción de energía. Presentan un gran polimorfismo clínico y su expresión fenotípica suele asociar disfunciones multitisulares, de las cuales algunas producen síndromes característicos. El procedimiento diagnóstico se basa en reconocer el fenotipo, aportar la prueba de la alteración mitocondrial y, si es posible, localizar la alteración genética. Para la práctica clínica es útil tener en mente los cuadros clínicos más evocadores. Con este objetivo, se presentan en este artículo, de forma esquemática, las asociaciones clínicas más significativas. Hay que saber buscar las «disfunciones multitisulares», el elemento más característico. © 2004 Elsevier SAS, Parı ´s. Todos los derechos reservados. Palabras clave: Enfermedad mitocondrial; Fenotipos clínicos; Método diagnóstico ■ Introducción La respuesta a esta pregunta podría ser: cada vez que uno se encuentre en presencia de un mal funcionamiento un órgano rico en energía y, sobre todo, en varios. Las mitocondrias son muy abundantes (varias decenas o varios millones en cada célula) en los tejidos más dependientes de energía: el sistema nervioso, los músculos esqueléticos y cardíacos, el riñón, los sistemas endocrinos y el hígado. ■ Mitocondrias Se trata de organelas subcelulares ovaladas que constan de una doble membrana (externa e interna, separadas por un espacio intermembranoso) que rodea una matriz (Fig. 1). La matriz es el centro de numerosas funciones: en primer lugar, de reacciones metabólicas como las que conducen a la oxidación de los ácidos grasos (betaoxidación) o de los ácidos carboxílicos que derivan de los azúcares (ciclo de Krebs). La vía final común es la acetilcoenzima A (Fig. 2). Pero la función primordial es la generación de energía en forma de adenosina trifosfato (ATP) por parte de la membrana interna, gracias a la cadena de transporte de electrones y al proceso de fosforilación oxidativa. Esta organización se denomina cadena respiratoria. ‚ Cadena respiratoria de las mitocondrias y sus alteraciones Es en la cadena respiratoria localizada en la membrana interna donde se aseguran, por un lado, las reacciones de oxidación que llevan al consumo de oxígeno y a la formación de agua y, por otro, las reacciones de fosforilación de la adenosina difosfato (ADP) intramitocondrial, formando ATP. La cadena respiratoria está organizada en cinco complejos multienzimáticos [1, 2] : – el complejo I (o NADH-coenzima CoQ reductasa), que contiene alrededor de 49 subunidades; – el complejo II (o succinato-CoQ reductasa), que incluye cuatro subunidades; – el complejo III (o ubiquinona-citocromo C reductasa), formado por 11 subunidades; – el complejo IV (o citocromo C oxidasa (COX), formado por 13 subunidades; – el complejo V (o ATP-sintetasa), formado por 16 subunidades. Este último asegura la síntesis de ATP en la matriz, a partir del ADP y del fósforo inorgánico. La cadena respiratoria utiliza dos transportadores de electrones. La ubiquinona (coenzima Q 10 ) y el citocromo C. La síntesis de ATP implica procesos coordinados (Fig. 3) de transporte de electrones: fundamentalmente los iones H+ (liberados en el ciclo de Krebs por el NADH+ y por el FADH+ tras la oxidación del acetilcoenzima A, que proviene de las vías metabólicas glucídica y lipídica). El complejo I transfiere los iones H+ a la coenzima Q (o ubiquinona), y después el complejo II lo hace al citocromo C. Son transportados a lo largo de la cadena hacia el complejo IV, que cede el oxígeno molecular a los electrones, lo que supone la producción de agua (H 2 O). Al mismo tiempo, los protones se transportan de forma transitoria a través de la membrana interna hacia el espacio intermembranoso mediante los complejos I, III y IV, que generan una fuerza promotora. Por último, el complejo V asegura el retorno de los iones H+ a la matriz, lo que permite la liberación de energía utilizada para la fosforilación del ADP en ATP. Es la fosforilación oxidativa. Una proteína de transporte especifica del ATP, la adenina nucleótido translocasa (ANT), dirige el intercambio ADP-ATP contra su gradiente de concentración. El acoplamiento entre oxidación y fosforilación está relacionado con el gradiente de iones H+ creado por la cadena respiratoria y utilizado por el complejo V. Las alteraciones del funcionamiento de la cadena respiratoria producen: – por un lado, una parte de energía por defecto del ATP, que compensa de manera insuficiente la energía que proviene de la glicólisis anaerobia; Membrana interna Membrana externa Espacio intermembranoso Matriz Gránulo ADN mitocondrial Ribosoma mitocondrial Figura 1 Esquema de la morfología mitocondrial. 1 Tratado de Medicina AKOS – E – 5-0457 (2004) E– 5-0457