ALPHA-SINUCLEINA E AUTOFAGIA: DUE ASPETTI COMUNI NEI PROCESSI NEURODEGENERATIVI Michela Ferrucci, Francesco Fornai Dipartimento di Morfologia Umana e Biologia Applicata, Università di Pisa Molte malattie neurodegenerative sono classificate come disturbi generati da alterazioni della conformazione proteica, che conferiscono alle molecole alterate un’aumentata propensione a formare aggregati (1). Queste patologie, per le quali è stato appositamente coniato il termine di “proteinopa- tie”, sono infatti caratterizzate dalla presenza, all’interno di aree specifiche del sistema nervoso centrale, di aggregati proteici che possono variamente localizzarsi in sede intra- o extracellulare nelle diverse malattie (1). Tali cambiamenti conformazionali (“misfolding”) possono essere la conseguenza di mutazioni geniche, che alterano la struttura primaria della proteina codificata, alte- razioni dei sistemi che controllano il corretto processo di ripiegamento della catena polipeptidica durante la sintesi proteica oppure di insulti tossici, che possono colpire la cellula durante il proprio ciclo vitale e danneggiare la proteina in fase post-traduzionale. Studi genetici e l’impiego estensivo di animali transgenici hanno dimostrato che le alterazioni conformazionali possono determinare la totale o parziale perdita di funzione della proteina alterata oppure conferiscono alla proteina proprietà tossiche per “guadagno di funzione”, incrementando l’attività fisiologica o causando la comparsa di nuove proprietà (2). L’incremento di proteine “misfolded” spesso determina la loro deposizione intracellula- re in forma di aggregati. Questo risultato può ottenersi sia per alterazioni genetiche che per l’alterazione dei sistemi degradativi della cellula, in grado di regolare i normali livelli e il turnover fisio- logico delle proteine. Dall’attività di questi sistemi dipende infatti la capacità della cellula di rimuovere le pro- teine danneggiate e/o malfunzionanti, impedendo il loro accumulo in forma di struttu- re potenzialmente tossiche. Nell’ambito delle malattie da alterata conformazione proteica, una famiglia di disturbi neurologici, detti sinucleinopatie, condivide comuni lesioni patologiche caratterizzate dalla presenza di aggregati intracellulari contenenti alpha-sinucleina (3). La Malattia di Parkinson (MdP), caratterizzata dalla degenerazione dei neuroni dopaminergici nigrostriatali e dalla presenza di corpi di Lewy (4), inclusioni neuronali contenenti alpha-sinucleina (5), rappresenta il prototipo di tali malattie. Sebbene la causa della morte selettiva dei neuroni dopaminergici nigrali e dell’accu- mulo di alpha-sinucleina nell’encefalo dei pazienti parkinsoniani non sia nota, si ritiene che lo stress ossidativo e la compromissione dei principali sistemi proteolitici pos- sano svolgere un ruolo decisivo nella patogenesi di tale malattia (6-10). Il presente contributo illustra, alla luce dei dati più recenti, i legami tra l’alterazione dei due maggiori sistemi degradativi cellulari, autofagia e sistema ubiquitina-proteasoma, l’alterazione del turnover fisiologico dell’alpha-sinucleina e la neurodegenerazione, dimostrando per la prima volta un ruolo sinergico dei due principali sistemi biologici pre- posti al “controllo di qualità” dei costituenti cellulari e la loro convergenza all’interno delle stesse formazioni intracellulari. Ruolo della clearance proteica nei processi neurodegenerativi Autofagia e sistema ubiquitina-proteasoma rappresentano i due principali sistemi