Synthesemethoden DOI: 10.1002/ange.200905322 Kupferkatalysierte Azid-Alkin-Cycloadditionen: regioselektive Synthese von 1,4,5-trisubstituierten 1,2,3-Triazolen** Christian Spiteri und John E. Moses* Azide · Klick-Chemie · Cycloadditionen · Iodalkine · Iodtriazole Seit Kolb, Finn und Sharpless 2001 die Grundlagen der Klickchemie legten, [1] hat sich dieses innovative Forschungs- gebiet enorm weiterentwickelt. Die Entwicklung der Kupfer- katalysierten Azid-Alkin-Cycloaddition [2] (CuAAC) zur Synthese von 1,4-disubstituierten Triazolen 1 war eine Her- ausforderung, neue Methoden von gleicher oder sogar grö- ßerer Zuverlässigkeit zu finden. Die CuAAC ist eine Reak- tion zweiter Ordnung in Bezug auf Kupfer, allerdings führt eine Erhöhung der Kupferkonzentration zur Bildung weniger reaktiver Spezies, z.B. Metallaggregaten. Diese Befunde las- sen darauf schließen, dass in Lösung eine Gruppe von Cu I - Verbindungen im dynamischen Gleichgewicht vorliegen könnte. [3] Unabhängig davon, ob Mono- oder Dicupratspezies beteiligt sind, kann die beobachtete Regioselektivität mithilfe eines Schlüsselkomplexes (5 oder 8) aus einem Kupfer(I)- acetylid und dem organischen Azid 4 (Koordination an das Kupferzentrum über das a-Stickstoffatom) erklärt werden (Schema 1). [3] Hieraus ergibt sich, dass die CuAAC auf ter- minale Alkine beschränkt ist. Mithilfe der kürzlich eingeführten Ruthenium-kataly- sierten Huisgen-Reaktion werden die komplementären 1,5- disubstituierten 1,2,3-Triazole zugänglich, wenngleich die Effizienz und Zuverlässigkeit dieser Reaktion nicht an jene der ursprünglichen CuAAC heranreichen. Bemerkenswert ist, dass die Ruthenium(II)-Katalyse auf 1,2-disubstituierte Alkine erweitert werden kann und auf diese Weise trisubsti- tuierte Produkte erhältlich werden. [4] Es gibt allerdings nur wenige zuverlässige Methoden zur Synthese trisubstituierter Triazole, die eine gute Regioselektivität und hohe Verträg- lichkeit mit funktionellen Gruppen aufweisen. Mehrere For- schungsgruppen widmeten sich daher der Suche nach einem allgemeinen Verfahren für die regiokontrollierte Synthese substituierter 1,2,3-Triazole, die über metallkatalysierte „Cycloadditionen“ abläuft. Das erste Beispiel hierzu stammt aus dem Jahr 2005 von Wu et al., [5] die die Möglichkeit un- tersuchten, Cuprat-Triazol-Intermediate (z.B. 7, Schema 1) [6] mit Elektrophilen abzufangen. Die besten Ergebnisse wurden bei Verwendung von ICl in Kombination mit einer stöchio- metrischen Menge an CuI und fünf ¾quivalenten Triethyl- amin erhalten. Die Vielseitigkeit dieser Vorschrift zeigt sich an der hohen Substrattoleranz bezüglich der Azide, darunter solche mit Benzyl-, Alkyl- und 2,2-Dihydropolyfluoralkylgruppen. Die terminalen Alkine konnten z.B. Alkyl-, Ester- und Amid- substituenten sowie aromatische Gruppen tragen. Die ent- sprechenden 5-Iod-1,2,3-triazol-Produkte lassen sich noch weiter funktionalisieren und sind daher nützliche Synthese- intermediate. Ein Abfangen der Cuprat-Triazol-Intermediate mit alternativen Elektrophilen, z.B. Allylbromid, Benzoyl- chlorid und Acetylchlorid, ergab niedrigere Ausbeuten. Die größten Nachteile dieses Verfahrens bestehen unter anderem darin, dass es stöchiometrische Mengen an Cu I und lange Reaktionszeiten (20 h) erfordert. Später im Jahr 2005 beschrieben Rutjes et al. eine kata- lytische Synthese von 5-Brom-1,2,3-triazolen. [7] Bei Verwen- dung von Bromalkinen und einer Kombination aus CuI und Cu(OAc) 2 verlief die Reaktion mit organischen Aziden unter Bildung der entsprechenden 5-Brom-1,2,3-triazol-Derivate glatt in hohen Ausbeuten und mit exzellenter Regioselekti- vität. Allerdings ergab dieses Katalysatorsystem häufig kleine Mengen an 5-Iod-1,2,3-triazolen als Nebenprodukt, was durch Einsatz einer Kombination aus CuBr/Cu(OAc) 2 ver- mieden werden konnte. Diese Methode ist im Allgemeinen robust und hat eine große Anwendungsbreite, da sowohl elektronenziehende als auch elektronenschiebende Gruppen ebenso wie sterisch anspruchsvolle Alkine toleriert wurden, ist jedoch nicht auf Iodalkine übertragbar, da diese unter den Reaktionsbedingungen offenbar instabil sind. Bei der Untersuchung der Auswirkungen von Aminligan- den auf die Löslichkeit von Cu I -Salzen bei CuAAC-Umset- zungen beobachteten Porco et al. 2006 die unerwartete Bil- dung von 5-Alkinyl-1,2,3-triazolen. [8] Als optimale Bedin- gungen erwiesen sich ein 2:1-Verhältnis von Cu I /N-Methyl- morpholinoxid (NMO) und N,N,N’-Trimethylethylendiamin als Ligand in einer oxidativen Atmosphäre. Innerhalb von 20 min wurden 5-substituierte Triazole erhalten, wenn auch [*] C. Spiteri, Dr. J. E. Moses School of Chemistry, University of Nottingham University Park, Nottingham, NG7 2RD (Großbritannien) Fax: (+ 44) 115-951-3564 E-Mail: john.moses@nottingham.ac.uk Homepage: http://moseslabs.com/ [**] J.E.M. dankt EPSRC, GlaxoSmithKline, AICR und der University of Nottingham für finanzielle Unterstützung. Dank geht auch an Dr. Pallavi Sharma, Dr. Dougal Ritson, Dr. Simon Macdonald und Steve Keeling. A ngewandte Chemi e 33 Angew. Chem. 2010, 122, 33 – 36  2010 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim