80.533 Es un hecho bien conocido que el alcoholismo se asocia con una res- puesta inmune anormal. Hasta ahora, el hallazgo más importante ha sido un estado de inmunodepresión, lo que conlleva un mayor riesgo de infecciones graves en el paciente alcohólico. Sin embargo, recien- temente se ha constatado que el consumo de etanol se acompaña de cambios en la síntesis y en las concentraciones circulantes de deter- minadas citocinas y de una activación de subpoblaciones linfocitarias citotóxicas que podrían contribuir a la aparición de la enfermedad he- pática por alcohol. En el desarrollo de la lesión hepatocelular es rele- vante el papel del factor de necrosis tumoral alfa como inductor de apoptosis y necrosis; esta citocina, junto con las interleucinas 1, 6 y las quimiocinas, propicia la inflamación del parénquima hepático. Los factores transformantes de crecimiento y el derivado de las pla- quetas actúan sobre las células estrelladas y favorecen la fibrogénesis hepática. El avance en los conocimientos de los mecanismos inmunológicos que intervienen en la enfermedad hepática alcohólica ha permitido abrir nuevas vías terapéuticas, que en el futuro podrían modificar su evolución. Palabras clave: Citocinas. Alcohol. Alcoholismo. Enfermedad hepática por alcohol. Immune system and alcoholic liver disease It is well established that alcoholism is associated with imbalanced im- mune responses. To date, most relevant finding reported is the existence of an immunodepressed state which leads to a higher risk of suffering from severe infections in alcoholic patients. However, recent studies have shown that ethanol intake is followed by changes involving the synt- hesis and serum levels of specific cytokines as well as the activation of several different subsets of cytotoxic lymphocytes, that could be involved in the development of alcoholic liver disease. Accordingly, tumor necro- sis factor-alpha plays a key role in the development of alcoholic liver da- mage through the induction of both apoptosis and necrosis of hepatocy- tes. This cytokine, together with interleukin (IL) 1, IL6 and several chemokines, facilitate the development of inflammation of the liver. Ad- ditionally, both transforming growth factor-beta and platelet-derived growth factor, act over stellate cells favouring hepatic fibrogenesis. The advances in the knowledge of the immunological mechanisms in- volved in alcoholic liver disease may lead to the discovery of new po- tential therapeutic targets, which may modify disease outcome in the near future. Key words: Cytokines. Alcohol. Alcoholism. Alcohol liver disease. Es un hecho unánimemente aceptado que el alcoholismo crónico se acompaña de alteraciones de índole diversa del sistema inmune, lo que propicia múltiples consecuencias patológicas. En este sentido, es habitual referirse a los de- fectos tanto en la respuesta inmune específica humoral y celular 1-3 como en la respuesta inespecífica (innata); entre estos últimos, destacan los trastornos en el aclaramiento de antígenos por parte de los macrófagos alveolares y las célu- las de Kupffer 4 o una menor actividad citotóxica vinculada a las células natural killer (NK) 5 . Todo esto significa el estable- cimiento de un estado de inmunodeficiencia, con el consi- guiente riesgo elevado de infecciones graves 2 . Actualmente está adquiriendo relevancia la posible contri- bución de fenómenos propios de un estado de activación del sistema inmune 6,7 en el desarrollo de la enfermedad he- pática alcohólica (EHA). Por ejemplo, se ha constatado que en la ingesta crónica de alcohol se activan la respuesta in- flamatoria hepática 8 , los monocitos de sangre periférica 9 y ciertas subpoblaciones citotóxicas linfoides T 10-17 y NK 5 . A su vez, la activación del sistema inmune podría determinar alteraciones en la producción de determinadas citocinas que, como es bien conocido, son péptidos de bajo peso mo- lecular, con acciones pleitrópicas (ejercen efectos sobre di- versos tipos celulares, dada la amplia distribución orgánica de sus receptores) y redundantes, y desempeñan un papel fundamental en las respuestas inmune específica e inflama- toria, en la angiogénesis y en el crecimiento y la diferencia- ción celulares. Así, en el ámbito del alcoholismo los hallaz- gos iniciales más destacados fueron la detección en pacientes con EHA de concentraciones séricas elevadas de citocinas proinflamatorias (interleucina [IL]-1, IL-6 y factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α]) 18,19 y de la quimiocina IL-8 20 , así como un incremento de su síntesis en los mono- citos de sangre periférica 21,22 . El desarrollo de esta línea de investigación está aportando avances significativos en el co- nocimiento de la patogenia de la EHA 6,8,23-25 . Por tanto, en este momento se puede afirmar que, si bien si- gue siendo un mecanismo clave en el desarrollo de la EHA el estrés oxidativo asociado con el alcoholismo (desequilibrio entre las concentraciones intracelulares de radicales libres de oxígeno [RLO] y factores antioxidantes) 7,26,27 , también hay que tener en cuenta la trascendencia que tiene en esas cir- cunstancias la respuesta inmune. Además, como veremos, las dos hipótesis patogénicas de la EHA (la metabólica tradi- cional y la inmunológica) están íntimamente relacionadas 28 . En la presente revisión se describen los hallazgos más rele- vantes sobre la implicación del sistema inmune en la génesis de la EHA, considerando por separado las lesiones hepato- celulares (necrosis y apoptosis), los cambios inflamatorios hepáticos (el paradigma es la hepatitis alcohólica) y la fibro- génesis hepática. Para finalizar, se exponen los nuevos enfo- ques terapéuticos derivados de estos hallazgos. Lesión hepatocelular La asociación de consumo excesivo de alcohol con estetato- sis hepática y con necrosis de los hepatocitos es un fenó- meno bien conocido 8 . Recientemente se ha observado que el alcoholismo se acompaña también de otra forma de muerte celular: la apoptosis 29 . En el desarrollo de estas le- siones se considera de gran importancia la acción de las ci- tocinas, en particular el TNF-α , que interviene ya en los es- tadios más tempranos de la EHA. REVISIÓN 33 Med Clin (Barc). 2005;125(7):263-9 263 Sistema inmune y enfermedad hepática por alcohol Francisco Javier Laso a , Isabel Pastor a,b y Alberto Orfao c a Unidad de Alcoholismo. Servicio de Medicina Interna II. Hospital Universitario. Salamanca. b Unidad de Medicina Molecular. Departamento de Medicina. Universidad de Salamanca. Salamanca. c Servicio de Citometría. Universidad de Salamanca. Salamanca. España. Correspondencia: Dr. F.J. Laso. Unidad de Alcoholismo. Servicio de Medicina Interna II. Hospital Universitario. P. o de San Vicente, 58-112. 37007 Salamanca. España. Correo electrónico: laso@usal.es Recibido el 11-11-2004; aceptado para su publicación el 28-1-2005.