GEnEtique 349s dicament, en inlroduisant chez un patient un g~ne dont I'expression est ~ I'origine d'un effet thErapeutique. Les cellu~es traitEes deviennent ainsi des micror,yst~mes de fabrication et de dElivrance d'une molecule le plus souvent substitutive. Remarquables dans la simpticit6 de I'idEe sous-jaeente, les therapies gEniques le sont aussi par I'Etendue des champs d'application potentiels dans le domaine des maladies gEnEtiques hEr~ditaires mais aussi des cancers et des maladies infectieuses ou dEgEnEratives. Cependant, leur histoire est marquee par la tr~s grande difficultE de mise en place des veeteurs et des systb,mes qui permettent I'intEgmtion, la stabilitE. la regulation, le contrOle et I'innocuitE de ces traite- ments. Ces diffieultEs ne sont pas insurmontables et justiflent pleinement les tr~s grands efforts de recherche eonsentis .~ ce sujet dans le monde entier. Elles expli- quent aussi I'attente prolongEe des premiers rEsultats positifs en clinique pEdiatrique. Conclusion l'heure o~ les outils de la gEnEtique permettent ~ la p~diatrie des pays dEveloppEs de franchir avec une ra- piditE exceptionnelle des 6tapes dans la connaissance et la prise en charge, on se doit de songer b. leurs bEnE- fices darts les pays en voie de dEveloppement. Cette idSe pourrait trouver des Ethos darts les reeherches sur les faeteurs gEnEtiques de sensibilitE b.des flEaux infee- tieux ou parasitaires aussi frequents que la tuberculose ou le paludisme. II ne s'agit pas I~ de diagnostic mais de I'espoir que la dEcouverte de g~nes de susceptibilit6 autorisera des approches pharmaeologiques dErivEes des connaissanees en gEnEtique. Cet objectif, sans nul doute Iointain, ne dolt pas Otre perdu de vue. R~f~rence Briard ML Munnich A. Progr~.s r~centsen g~n~tiquem~dicale. IIe St~min~irede gC:netique clinique. Facult~ Necker, Paris. 13 avr~11995 Le syndrome du retard mental avec X fragile JL Mandel, V Biancalana, M Coss~e, D Devys, C Moutou Institut de gdn~tique et de biologic mol~culaire et cellulaire (CNRS. lnserm. universit~ Louis PasteurL I/Ikirch : facult6 de M~dec,ne. Strasbourg. France Le syndrome du retard mental avec X fragile (FMR pour fragile X mental retardation) [1] est la cause la plus frEquente de retard mental hEr~ditaire, avec une incidence estimEe ~tenviron I/4 000 chez les hommes, m-.'fs est 6galement responsable de retard mental 16ger modEr6 chez environ une femme sur 7 000 (selon des Etudes r6centes en Australie et en Angleterre). On peut donc estimer ~ environ i0 000 le nombre de cas en France. La maladie se manifeste ehez les garqo~ls par un retard de langage et des anomalies de comportement (hyperactivitE, comportement de type autistique). Des signes cliniques 6vocateurs (facies, macroorehidisme postpubertaire) ne sont pas suffisamment Sl~Ciflques et constants (surtout chez I,: jeune enfant) pour &abtir ou refuter le diagnostic. Certains patients peuvent prE- senter un phEnotype Evocateur du syndrome de Willi- Prader. A partir de 1976, I'i~-nportance de ce syndrome a 6t6 reconnue, gr~,ce 5. la mise au point d'un test eyto- gEnEtique mettant en Evidence le site fragile en Xq27.3. Ce dernier n'es: exprimE que dans des conditions par- ticuli~res d'analyse du caryotype. La detection du site fragile permettait le diagnostic de FMR avee une assez bonne fiabilit~ chez les patients pr~sentant un retard mental, mais ne permettait d'identifler que moins '~- 50 % des femmes vectrices et Etait tr~:s difficilement utilisable en diagnostic prenatal. Le _ .F'MR pr~.sente un mode tr~s inhabituel de trans- mission, avec augmentation du risque de developper la maladie au cours des generations successives dans une m~me famille (une forme d'anticipation). En 1991, le clonage molEculaire du locus X fragile a rEvilE un mE- canisme inattendu de mutation instable qui rend compte des caract6ristiques de la transmission, et a pertain la mise au point de tests totalement fiables pour le diag- nostic et le conseil gEnEtique [1]. Les mutations FMR sont des expansions instables d'unc r~l~tition du tri- nuclEotide CGG, Iocalis~e darts le premier exon (non traduit) du g~ne FMRI. La r~l~tition est polymorphique dans la population normale (n = 6 h 50). Deux types principaux de mutations peuvent ~,tre observes dans les families [2]. Les mutations completes sont trouvEes chez les patients (hommes ou femmes) avec retard mental et correspondent h de larges expansions (230 > I 000 CGG) associ~es h une mEthylation anormale de la repetition CGG et des sequences d'ADN. Une mutation complete, qui inactive le g~ne FMRI, entra~ne un retard mental ehez 100 % des hommes, et environ 60 % des femmes h,~t,~rozygotes. Les prEmutations sont des expansions plus modErEes (60 h 200 CGG) non mEthylEes, qui sont trouvEes chez des m.~les dits normaux transmetteurs et chez ~.amajoritE des femmes vectrices sans retard mental. La transition de pr~mutation h mutation compl&e ne survient que par transmission maternelle, avec une probabilitE (jusqu'h 100 %) qui depend de la taille de la prEmutation : ainsi une femme avec une prEmuta-