ETIOLOGÍA GENÉTICA DEL RETRASO MENTAL REV NEUROL 2006; 42 (Supl 1): S69-S75 S69 INTRODUCCIÓN El síndrome de Williams (SW) o de Williams-Beuren (OMIM 194050) es un trastorno del desarrollo que ocurre en 1 de cada 7.500 recién nacidos [1]. Lo describieron a inicios de los años sesenta, de modo independiente, dos cardiólogos, Williams y Beuren [2,3]. Clínicamente se caracteriza por rasgos faciales típicos, retraso mental leve o moderado y asimétrico, con déficit notables en algunas áreas (psicomotricidad, integración visuo- espacial) y relativa preservación de otras (lenguaje y musicali- dad), personalidad amigable, hipercalcemia ocasional en la in- fancia y vasculopatía con estenosis aórtica supravalvular [4]. Desde el descubrimiento de la base molecular en 1993 [5], la investigación en la última década ha avanzado de manera notable en el conocimiento sobre el SW, tanto sobre sus aspectos clínicos y neuropsicológicos como sobre su causa y el mecanismo de pro- ducción. Actualmente se conoce mejor la evolución y la mayoría de complicaciones físicas que puede presentar y se va perfilando poco a poco el fenotipo neurocognitivo y las vías del sistema ner- vioso central (SNC) cuya función está alterada, en gran parte gracias a nuevos sistemas de imagen y electrofisiológicos. A continuación se revisan los principales aspectos clínicos, se detallan los mecanismos moleculares que dan lugar al SW y se presentan los últimos hallazgos sobre la contribución de genes individuales a aspectos concretos del complejo fenotipo del SW. ASPECTOS CLÍNICOS A pesar de que no suele haber complicaciones en el embarazo, uno de cada tres pacientes con SW nace después de la semana 41, y más de la mitad lo hacen con bajo peso al nacimiento. En la infan- cia precoz, los lactantes con SW padecen con frecuencia dificulta- des alimentarias, cólicos intestinales, estreñimiento (en ocasiones presente a lo largo de toda la vida) y un carácter irritable atribuido a estos síntomas. Además, en muchos casos hay hernias, funda- mentalmente inguinales, que precisan una intervención ya en el primer año. Los niños muestran unos rasgos físicos muy caracte- rísticos que –aunque sin duda pareciéndose a sus padres– permiten su reconocimiento en casi el 100% de los casos, aunque pueden no ser del todo obvios hasta los 2 años de vida. Concretamente, la estrechez bifrontal, la plenitud de los tejidos periorbitarios y las mejillas, el filtrum largo, la nariz corta a veces antevertida y la boca amplia con labios gruesos conforman una gestalt significativa. También es muy característica su personalidad y los rasgos neuropsicológicos [6]. Su personalidad se puede definir como amigable y muy social, a veces en exceso en su relación con extraños, con tendencia a la hiperactividad, la ansiedad y fobias frecuentes. Estas tres últimas características pueden condicio- nar problemas serios y precisar tratamiento farmacológico o psicoterapéutico en algunos casos. En el SW existe un patrón neuropsicológico que determina una alteración no uniforme de la capacidades cognitivas y de aprendizaje. Aunque el cociente intelectual medio se sitúa alrededor de 60, existen habilidades relativamente preservadas y otras muy deficitarias. Su buena capacidad de expresión verbal y su facilidad para disfrutar e interpretar música y reconocer caras contrasta con su dificultad para interpretar y reproducir el entorno visuoespacial. Por ejem- plo, al dibujar tienen un claro problema para integrar espacial- mente los componentes de la imagen y, aunque recuerden y sepan reproducir las partes, no pueden reproducir el conjunto. Por otro lado, su gran capacidad para comunicar y percibir los sentimientos de otras personas contrasta con su dificultad para entender y resolver conceptos y problemas complejos. La hiper- sensibilidad al ruido o hiperacusia es también muy frecuente. Más del 40% de pacientes tienen un perímetro cefálico por debajo del percentil 10, y estudios neuroanatómicos, de imagen y electrofisiológicos están sirviendo para definir la anatomía y fun- cionamiento del SNC en el SW. Globalmente, existe una dismi- nución leve del volumen cerebral que depende más de una reduc- ción de la sustancia blanca que de la sustancia gris cerebral. Las WILLIAMS SYNDROME: ITS CLINICAL ASPECTS AND MOLECULAR BASES Summary. Introduction and development. Williams syndrome is a developmental disorder with an estimated prevalence of 1 in 7,500 newborns. Its phenotype is characterized by distinctive facial features, mild to moderate mental retardation and general cognitive deficits with a non-uniform profile, having problems in some areas (psychomotricity, visuospatial integration) and relative preservation of others (language, musicality), friendly personality, occasional hypercalcemia of infancy, and a vasculopathy with supravalvular aortic stenosis. Williams syndrome is caused by a submicroscopic deletion of 1.55 Mb in the chromosome band 7q11.23, which includes 26-28 genes. The mutational mechanism consists in a misalignment between regions of almost identical sequence and the subsequent unequal recombination. The reciprocal product of this rearrangement is the duplication of this region,causing a language specific disorder. Conclusions. Clinical-molecular correlations establishment through a good phenotypic characterization and the precise analysis of breakpoints in patients with atypical and typical deletions, altogether with the design of animal models and functional studies in vitro for the genes of the interval will be important to be able to determine the exact contribution of the genes to the phenotype, to know their pathogenesis and physio- pathology, and to identify therapeutic methods. [REV NEUROL 2006; 42 (Supl 1): S69-75] Key words. Animal models. Deletion. Haploinsufficiency. Segmental duplications. Unequal recombination. Williams syndrome. Aceptado: 22.11.05. Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud. Universitat Pom- peu Fabra. Barcelona, España. Correspondencia: Dr. Luis Alberto Pérez Jurado. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut. Universitat Pompeu Fabra. Doctor Aiguader, 80. E-08003 Barcelona. E-mail: luis.perez@upf.edu El trabajo en la Unidad de Genética de la Universitat Pompeu Fabra está financiado por proyectos de investigación de los Ministerios de Educación y Ciencia (SAF2004/6382) y Sanidad (FIS PI040433), incluidas las Redes Temáticas de Investigación Cooperativa (C03/07, G03/184).  2006, REVISTA DE NEUROLOGÍA Síndrome de Williams: aspectos clínicos y bases moleculares A. Antonell, M. del Campo, R. Flores,V. Campuzano, L.A. Pérez-Jurado