médecine/sciences m/s n° 6-7, vol. 28, juin-juillet 2012 DOI : 10.1051/medsci/2012286002 médecine/sciences 2012 ; 28 : 565-90 NOUVELLES MAGAZINE 565 1 UR892 INRA (Institut national de la recherche agronomique), virologie et immunologie moléculaires, 78350 Jouy-en Josas, France ; 2 UMR1313 INRA, génétique animale et biologie intégrative, 78350 Jouy-en-Josas, France. vincent.beringue@jouy.inra.fr Un agent infectieux de nature protéique Le prion est le pathogène responsable, chez les mammifères, de désordres neu- rodégénératifs d’issue fatale dénommés encéphalopathies spongiformes trans- missibles (EST) ou maladies à prion. Les EST affectent à la fois l’homme (maladie de Creutzfeldt-Jakob [MCJ]) et les ani- maux de rente ou sauvages (tremblante du mouton, encéphalopathie spongi- forme bovine [ESB], maladie du dépéris- sement chronique des cervidés [MDC]). Les prions sont essentiellement composés d’agrégats d’une forme anormalement repliée (PrP Sc ) d’une protéine de l’hôte, la protéine prion cellulaire (PrP C ). La PrP C est une protéine membranaire glycosylée, exprimée de façon quasi ubiquiste dans l’organisme. Sa séquence en acides ami- nés est très conservée entre les espèces. Bien que son rôle physiologique ne soit pas formellement établi, sa présence apparaît importante au cours du développement embryonnaire [1, 2]. L’invalidation expé- rimentale de PrP C rend les animaux résis- tants aux prions. Lors des étapes initiales de l’infection, l’interaction physique entre les oligomères de PrP Sc du prion infec- tant et la PrP C de l’hôte induirait son changement de conformation, notam- ment un enrichissement en feuillets , enclenchant ainsi un cycle autoentretenu de multiplication des prions au cours duquel la PrP C produite par les cellules serait convertie par les molécules de PrP Sc précédemment néosynthétisées [3]. Dans le cerveau, cela conduit à l’accumulation de PrP Sc sous forme de dépôts de type amyloïde, contribuant ainsi aux désordres neurodégénératifs caractéristiques des EST. Bien que ce mode de propagation s’apparente à celui décrit dans d’autres protéinopathies telles que la maladie d’Alzheimer ou de Parkinson, il produit dans le cas des EST un agent authentique- ment infectieux pour la même espèce ou d’autres espèces de mammifères. Compatibilité conformationnelle et barrière d’espèce Comme les pathogènes convention- nels, les prions arborent une diver- sité de souches au sein d’une même espèce-hôte. Ces souches se différen- cient par leurs propriétés biologiques (temps d’incubation chez l’hôte infecté, neuropathologie) et physicochimiques (profil électrophorétique, résistance de la PrP Sc à des agents dénaturants). En l’absence d’acides nucléiques spéci- fiques, la diversité des souches tien- drait à la capacité de la PrP Sc d’exister sous plusieurs conformations stables, capables de transmettre fidèlement une information biologique spécifique [4]. Le support structural de cette information biologique reste à déterminer. Il pourrait impliquer la structure tertiaire et/ou quaternaire de la protéine [5]. Les prions peuvent également se trans- mettre d’une espèce à une autre et pré- senter un risque zoonotique : le variant de la MCJ apparu en 1996 chez l’homme lors de la crise dite de la « vache folle » provient de l’ingestion d’aliments conta- minés par les prions ESB. La capacité des prions à se propager entre espèces différentes est limitée par une barrière, communément appelée barrière d’espèce. La recherche de signes neurologiques typiques de la présence des EST et de PrP Sc dans le cerveau est le moyen classique- ment utilisé pour apprécier la porosité de cette barrière, l’absence concomitante de ces marqueurs traduisant la faible récep- tivité apparente des animaux inoculés. Au plan moléculaire, la transmission interes- pèces reposerait sur le degré de compa- tibilité spatiale entre les conformations de la PrP C de l’hôte et de la PrP Sc du prion infectant (la souche). Intrinsèquement, la PrP C de l’hôte pourrait n’adopter qu’un nombre fini de conformations dans sa forme PrP Sc pathologique. La barrière d’espèce sera faible si la PrP Sc infectante appartient à ce panel de conformations possibles. Sinon, la barrière sera forte et ne sera éventuellement franchie que via l’émergence d’un « mutant » compatible susceptible de présenter de nouvelles propriétés biologiques [4, 6]. À l’inverse, l’expression chez une souris transgé- nique du gène Prnp (codant pour PrP C ) de l’espèce hétérologue donneuse de prion permet d’estomper la barrière de trans- mission entre cette espèce et la souris (Figure 1). Tissu extraneural et transmission interespèces À partir de ce modèle de compatibilité conformationnelle s’est posée la ques- tion de l’influence du tissu d’un même Transmission interespèces des prions Le tissu lymphoïde s’en mêle Vincent Béringue 1 , Jean-Luc Vilotte 2 , Hubert Laude 1 NOUVELLE Photo : prions (en vert) visualisés par immunofluorescence dans une rate de souris (en rouge les lymphocytes B de la rate) (© INRA/VIM/V. Béringue).