596 m/s n° 6-7, vol. 33, juin-juillet 2017 DOI : 10.1051/medsci/20173306013 NOUVELLE Navb4 : un suppresseur de métastases et un nouveau biomarqueur des cancers agressifs Emeline Bon 1 , Lucie Brisson 1 , Stéphan Chevalier 1 , Pierre Besson 1 , Sébastien Roger 1,2 1 Inserm UMR1069, nutrition, croissance et cancer, université François-Rabelais de Tours, faculté de médecine de Tours, 10, boulevard Tonnellé, 37032 Tours, France ; 2 Institut universitaire de France, 1, rue Descartes, 75231 Paris Cedex 05, France. sebastien.roger@univ-tours.fr > La mortalité associée aux cancers d’origine épithéliale (carcinomes) dépend essentiellement du développe- ment des métastases, pour lesquelles il n’existe, à ce jour, aucun marqueur ni traitement spécifique. Les mécanismes conduisant à la formation des métas- tases incluent l’acquisition de propriétés de migration et d’invasion, permettant l’échappement de cellules cancéreuses de la tumeur primaire et la colonisa- tion d’autres tissus. De récentes études indiquent que les canaux sodiques dépendants du voltage membranaire (Nav), initialement connus pour leur rôle dans la génération et la propagation des potentiels d’action dans les cel- lules excitables, telles que les cellules musculaires, cardiaques ou nerveuses, pourraient avoir un rôle déterminant dans ces mécanismes cancéreux. Canaux sodiques dépendants du voltage membranaire (Nav) et invasivité cancéreuse Les canaux sodiques Nav sont des com- plexes protéiques membranaires consti- tués d’une sous-unité principale alpha (Nav) formant le domaine pore du canal. Nav permet le passage sélectif des ions Na + dans le sens du gradient électrochimique au travers de la mem- brane plasmique, par un courant rapide et transitoire. À cette sous-unité prin- cipale, sont généralement associées des sous-unités Nav, dites auxiliaires ou régulatrices. Neuf isoformes de Nav ont été décrites à ce jour : notées Nav1.1 à Nav1.9, codées par 9 gènes (SCN[sodium voltage-gated channel alpha subunit]1A à SCN5A et SCN8A à SCN11A). Étonnamment, un courant sodique impliqué dans la régulation du potentiel invasif de cellules cancéreuses mammaires (non-excitables) humaines avait déjà été identifié. Ce courant a par la suite été attribué à l’activité de l’isoforme Nav1.5 présente à la mem- brane plasmique des cellules cancé- reuses mammaires humaines [1]. Ce canal n’est pas exprimé dans les cellules épithéliales normales (Figure 1a). Dans les cellules cancéreuses, Nav1.5 a une activité basale (par le biais d’un cou- rant persistant) qui stimule l’activité d’efflux de protons H + de l’échangeur sodium-proton NHE1 (Na + -H + exchan- ger, isoform 1). La sous-unité Nav1.5 et l’échangeur NHE1 sont co-exprimés dans les invadopodes, des structures protru- sives des cellules cancéreuses haute- ment agressives [2] qui permettent la dégradation des matrices extracellu- laires (MEC) et l’échappement cellulaire (Figure 1B, 1). En effet, l’efflux d’ions H + généré par ce complexe Nav1.5-NHE1 stimule la dégradation de la MEC du fait de l’augmentation de l’activité de protéases spécifiques, les cathepsines B et S, favorisée par l’acidification du milieu [3, 4]. Toutes ces activités sont diminuées, soit par des inhibiteurs des canaux sodiques Nav déjà utilisés en clinique pour le traitement d’autres pathologies comme la ranolazine pour le traitement de l’angine de poitrine [5], soit par la supplémentation en acides gras polyinsaturés. Les acides gras polyinsaturés à longue chaîne de la série n-3 (nommés AGPI n-3) induisent des effets anticancéreux en réduisant la transcription dépendante du récepteur nucléaire PPAR (peroxisome prolifera- tor-activated receptor) [6]. L’activité du complexe Nav1.5-NHE1 active la kinase Src 1 . La phosphoryla- tion de son substrat, la cortactine (sur la tyrosine Tyr421), induit des modifi- cations du cytosquelette d’actine F et l’adoption par les cellules cancéreuses mammaires d’un phénotype de type mésenchymateux [3]. Ainsi, l’expression et l’activité des canaux sodiques Nav dans les cellules cancéreuses semblent promouvoir l’invasion dite « mésenchy- mateuse » qui fait intervenir la dégra- dation protéolytique des constituants de la MEC. La sous-unité principale Nav, sous-unité suffisante pour géné- rer un courant sodique par elle-même, est physiologiquement associée à une ou plusieurs sous-unités Nav (Nav1 à Nav4, codées par 4 gènes : SCN1B à SCN4B). Les sous-unités Nav peuvent être co-immunoprécipitées avec Nav, dont elles modulent l’adressage mem- branaire, les cinétiques d’activation et d’inactivation, et la pharmacologie. De plus, après des clivages protéolytiques, les sous-unités Nav peuvent moduler la transcription d’isoformes de Nav [7]. Enfin, de nombreuses mutations des Nav sont à l’origine de pathologies des tissus excitables par gain ou perte 1 Les kinases src sont des tyrosine-kinases ancrées dans le feuillet interne de la membrane plasmique.