Selektive Zelladhäsion DOI: 10.1002/ange.201206370 Funktionalisierung avb3- oder a5b1-selektiver Integrinantagonisten für die Oberflächenbeschichtung: ein Hilfsmittel zur Unterscheidung von Integrinsubtypen in vitro** Florian Rechenmacher, Stefanie Neubauer, Julien Polleux, Carlos Mas-Moruno, Mariarosaria De Simone, Elisabetta Ada Cavalcanti-Adam, Joachim P. Spatz, Reinhard Fässler und Horst Kessler* Die Untersuchung der unterschiedlichen Funktionen von definierten Oberflächenrezeptoren ist für das Verständnis der komplexen Interaktionen zwischen Zellen und dem extra- zellulären Umfeld von großer Bedeutung. Zellen bençtigen dafür spezifische Transmembranrezeptoren der Integrin- familie, um an die extrazelluläre Matrix (ECM) binden und auf sie reagieren zu kçnnen. Dadurch sind Integrine für die Regulation der Zellmigration und -differenzierung, die Pro- gression des Zellzyklus und das Überleben der Zelle verant- wortlich, bei denen es sich um essenzielle Prozesse in der Entwicklung aller multizellulären Organismen handelt. In- tegrine werden oft anhand ihrer Bindungsspezifitäten be- züglich extrazellulärer Liganden klassifiziert. So binden z.B. Arginin-Glycin-Aspartat (RGD) enthaltende Proteine, [1] wie Fibronektin (Fn), mit hoher Affinität an 8 der 24 in Säugern exprimierten Integrine. Unter den Fibronektin bindenden Integrinen spielen vor allem avb3 und a5b1 Schlüsselrollen bei der Embryogenese und Angiogenese sowie bei patholo- gischen Prozessen. [2–4] Obwohl die Integrinbiologie intensiv untersucht wurde, ist es immer noch unklar, wie Zellfunk- tionen und -reaktionen durch die einzelnen Integrinsubtypen reguliert werden. Um diese außerordentlich wichtige Frage beantworten zu kçnnen, ist das Design von neuen aktiven Molekülen, die selektiv einzelne Integrinsubtypen erkennen kçnnen, essenziell für In-vitro-Studien und die Entwicklung von selektiven Wirkstoffen zur Behandlung von Krankheiten („personalisierte Medizin“). Des Weiteren ist die Konjugati- on von funktionellen Gruppen an solche Liganden ohne die Beinflussung ihrer Affinität und Selektivität für Zelloberflä- chenrezeptoren eine hçchst anspruchsvolle Aufgabe. Hier beschreiben wir die Synthese von avb3- oder a5b1- spezifischen Liganden für die Funktionalisierung von nano- strukturierten Goldoberflächen [5] und zeigen, dass die Zell- adhäsion durch einen bestimmten Integrinsubtyp selektiv vermittelt werden kann. Die Adhäsion von avb3 oder a5b1 exprimierenden Zellen auf Goldoberflächen konnte durch die Beschichtung mit diesen Molekülen induziert oder un- terdrückt werden, wodurch die Selektivität eindeutig nach- gewiesen werden konnte. Diese Verbindungen sind gut dafür geeignet, den Unterschied zwischen der avb3- und a5b1- vermittelten Zelladhäsion zu studieren. Die Wechselwirkung von Integrinen mit ECM-Proteinen führt zur Zusammenlagerung von Integrinen und zur Re- krutierung intrazellulärer Proteine an die zytoplasmatische Domäne der Integrine. [6] Die gebundenen Proteine werden unter dem Namen „Adhäsom“ [7] zusammengefasst und spie- len bei der Umsetzung Integrin-vermittelter Prozesse eine Schlüsselrolle. Sie sind an zahlreichen biologischen Prozessen wie der Angiogenese und der Tumorentwicklung beteiligt und sind damit interessante Zielstrukturen für die pharmakolo- gische Forschung. [8, 9] Die Funktionen der Integrine bei der Zelladhäsion und der Bildung fokaler Kontakte mit unse- lektiven cyclischen RGD-Peptiden und anderen ECM-Mi- metika [10] sind bereits untersucht worden, allerdings ist die exakte Rolle der avb3- und a5b1-Integrinsubtypen bei diesen Prozessen noch nicht geklärt. Natürliche Integrinliganden [*] F. Rechenmacher, [+] S. Neubauer, [+] Dr. C. Mas-Moruno, Dr. M. De Simone Institute for Advanced Study am Department Chemie Technische Universität München (Deutschland) Prof. Dr. H. Kessler Institute for Advanced Study am Department Chemie Technische Universität München Lichtenbergstraße 4, 85748 Garching (Deutschland) und Chemistry Department, Faculty of Science King Abdulaziz University P.O. Box 80203, Jeddah 21589 (Saudi Arabien) E-Mail: Kessler@tum.de Homepage: http://www.org.chemie.tu-muenchen.de Dr. J. Polleux, Prof. R. Fässler Max-Planck-Institut für Biochemie, Department of Molecular Me- dicine, Martinsried (Deutschland) Dr. E. A. Cavalcanti-Adam, Prof. J. P. Spatz Max-Planck-Institut für Intelligente Systeme, Abteilung Neue Ma- terialien und Biosysteme, Stuttgart (Deutschland) und Universität Heidelberg, Physikalisch-Chemisches Institut, Abteilung für Biophysikalische Chemie, Heidelberg (Deutschland) [ + ] Diese Autoren trugen zu gleichen Teilen zu dieser Arbeit bei. [**] Wir danken für die finanzielle Unterstützung durch die International Graduate School of Science and Engineering (IGSSE), den Bund der Freunde der TU München e.V. und das Doktorandenkolleg CompInt (Materials Science of Complex Interfaces) des Elitenetzwerks Bayern. Außerdem wurde diese Arbeit vom Institute for Advanced Study (IAS) der TU München, vom Center for Integrated Protein Science Munich (CIPSM) und der Max-Planck-Gesellschaft gefçr- dert. Hintergrundinformationen zu diesem Beitrag sind im WWW unter http://dx.doi.org/10.1002/ange.201206370 zu finden. . Angewandte Zuschriften 1612  2013 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim Angew. Chem. 2013, 125, 1612 –1616