Oxabenzomorphane zyxwvutsrqpo 32 zy 1 Oxabenzomorphane: Synthese ZNS-wirksamer Hexahydro-2,7-methano- 1,5-benzoxazonine ') Fritz Eiden* und Peter Gmeiner Institut fur Pharmazie und Lebensmittelchemie der Ludwig-Maximilians- Universitat Miinchen, Sophienstraae 10, D-8000 Miinchen 2 Eingeganeen am zyxwvutsrqp 5. Oktober 1987 Das zyxwvutsrqp Dihydro-2,6-methano-benzoxocin 4a reagiert mit HN, zu den Tetra- hydro-2,7-methano- 1,4-bzw. -1,5-benzoxazoninen 3a und 5, die Methyl- derivate 4b und c bilden jeweils nur ein Regioisomer (3b und c). Reduktion und zyxwvutsrqpo e bzw. 8b. Oxabenzomorphanes: Synthesis of CNS-effective Hexahydro-2,'l-metha- no-1,S-benzoxazonlaes The reaction of the dihydro~2,6~methano~benzoxocin 4a with HN, und 5. The methyl derivatives 4b and c, however, give only one regioiso- mer (3b and c, resp.). Reduction with LiAIH, leads to the amines 6a, b and c or 8a, methylation to 6d and e resp. 8b. mit LiAIH4 fiihrt zu den 6a, bzw* 8a, Methylierung zu 6d ces the tetrahydro-2,7-methano-i,4- respectively .1,5-benzoxazonines 3a Seit der Strukturauklarung des Morphins hat man immer wieder ver- sucht, Analgetica herzustellen, die bei starker Schmerzlinderung weniger Nebenwirkungen besitzen. Die Literatur uber diese oft mit vie1 Scharfsinn und Aufwand durchgefiihrten Untersuchungen ist kaum noch iiberschau- bar. Der Erfolg allerdings war bisher, gemessen am Aufwand und bezogen auf die erhoffte Verbesserung, diirftig: Opiatrezeptoraffine Substanzen - ob sie nun morphinahnliche Struktur besitzen oder nicht - zeigen bei an- algetischer Aktivitat mehr oder weniger starke Nebenwirkungenz), und auch bei ZNS-aktiven Analgetica mit anderen Mechanismen treten mei- stens entweder zusatzliche, unerwiinschte Wirkungen auf, oder die analge- tische Kraft ist deutlich geringer als die des Morphins3). Wir haben vor einiger Zeit gefunden, dat3 unsymmetrische Oxaanaloge des gut analgetisch, aber auch stark halluzino- gen wirksamen Phencyclidins (PCP) sich in Enantiomere trennen lassen, die im Tierversuch bei etwa gleicher Analge- sic unterschiedliche Nebenwirkungen zeigen: Beim (+)-Iso- mer waren erregende Eigenschaften nicht mehr zu erken- nen2! Deshalb haben wir unsere Untersuchungen auf Morphin- derivate ausgedehnt und mit Benzomorphanen und Benzo- morphan-Homologen als Modellen (z. B. 1 = Pentazocin und 2 = Eptazozin) Oxaanaloge dargestellt, sie im Tierver- such auf analgetische Aktivitat und Abhangigkeitsentwick- lung gepruft und bei wirksamen Substanzen die Opiatrezep- torbindung untersucht. Hier berichten wir iiber die Synthese dieser Substanzen. 3: X = 0, R3 = H a: R1, R2 = H b: R' = CH , . R2 = H C: R' = CH , . R2 = OCH, b zyxwv k 60, b,c, X = H2, R3 = H R1, R2 wie bei 3 6: X = H , , R3 = CH, d: R', R2 = H zyxwvutsrqponml 8: R1 = CH , R2 = H Pentorocin ( 1 ) Eptorocin (2) 4a, b.c, R', R2 wie bei 3 5: X = 0, R = H I. 80: X = H , , R = H k 8b: X = H , , R = CH, zyxwvuts 0 I H a: NoN, H , SO , CH3COOH; 70-c: NR2 = NH , N(CH& NHC , H , t LiALHdALCl,, THF; b: LiAlH4, THF bzw. n c: CH20, HCOOH; v d: Amin, NcCNBH, N N-CHj Arch. Pharnl. (Wpiltheitn) 321,321-324 (I zyxwvutsrqpo 988) 0 VCH Verlagsgesellschqft mbH, 0-6940 Weinheim, I988 0365-6233/88/0606-0321 $02.50/0