Wirkstoff-Design DOI: 10.1002/ange.200907108 Synthese von azaspirocyclischen Bausteinen und deren Evaluierung für die Wirkstoff-Forschung** JohannesA. Burkhard, Björn Wagner, Holger Fischer, Franz Schuler, Klaus Müller* und Erick M. Carreira* In der modernen Wirkstoff-Forschung werden aussichtsreiche Verbindungen oft mithilfe von Hochdurchsatz-Prüfverfahren gefunden, doch diese Kandidaten weisen nur selten geeignete Eigenschaften bezüglich wichtiger pharmakologischer As- pekte wie Absorption, Verteilung, Metabolismus und Aus- scheidung (ADME) auf. Durch Variation einer Leitstruktur werden pharmakologisch relevante Eigenschaften wie Basi- zität (pK a [1] ), Lipophilie (logD), Löslichkeit (Sol int ) und me- tabolische Abbaugeschwindigkeit (CL int ) verbessert. [2] Hier beschreiben wir heterosubstituierte Spiro[3.3]heptane als leicht zugängliche und potenziell interessante Analoga für in der Wirkstoff-Forschung gängige Bausteine wie Piperidin, Piperazin, Morpholin und Thiomorpholin (Abbildung 1). Die große Mehrheit von Verbindungen, die in der che- mischen und pharmazeutischen Forschung generiert werden, enthalten gesättigte oder ungesättigte sechs- oder fünfglied- rige Ringe. [3] Dagegen kommen viergliedrige Ringe nur re- lativ selten zum Einsatz. Wie bereits für Oxetane beschrie- ben, [4] lassen sich durch den Einbau von viergliedrigen He- terocyclen in das Gerüst einer Leitstruktur nicht nur die physikalisch-chemischen und biochemischen Eigenschaften in charakteristischer Weise verändern, sondern es bieten sich auch interessante Möglichkeiten, den chemischen Raum in Biologie und Medizin signifikant zu erweitern. [5] Oxetane können als Analoga für verschiedene wichtige Strukturelemente aufgefasst werden. So kann Oxetan als Ersatz einer Carbonylgruppe dienen; entsprechend hat 2- Oxa-6-azaspiro[3.3]heptan eine strukturelle ¾hnlichkeit zu Azetidin-3-on. Dasselbe Oxetanylspiroazetidin ähnelt aber auch dem Morpholin. [6] In Anbetracht der häufigen Ver- wendung von gesättigten sechsgliedrigen Heterocyclen in der Wirkstoff-Forschung [7] haben wir unser Augenmerk auf neue Vertreter der Spiro[3.3]heptan-Familie gerichtet. Zur Beur- teilung wesentlicher physikalisch-chemischer und biochemi- scher Eigenschaften konzentrierten wir uns auf spirocyclische Azetidin-Derivate mit topologischer C 2 -Symmetrie, die zur Erleichterung der analytischen Messungen alle mit einem Piperonylrest versehen waren. Die 2,6-Diazaspiro[3.3]heptane 2–7 und die Azetidin- thietan-Spirocyclen 9–11 wurden ausgehend von Dibromid 1 [8] hergestellt (Schema 1). Nach der Entfernung der N-To- sylgruppe im gemeinsamen Intermediat 2 wurden die ge- wünschten Diazaspiro[3.3]heptane 3–7 durch Aminfunktio- nalisierungen in guten Ausbeuten gewonnen. [9] Die Behand- lung von 1 mit Na 2 S ergab das Thietan 8, das in 9–11 umge- wandelt wurde. Eine glatte Oxidation zum Sulfon 10 gelang mit K 2 OsO 4 ·2 H 2 O/NMO. Das Homospiropiperidin 13 wurde problemlos ausgehend von 12 synthetisiert. [10, 11] Dieser allgemeine Zugang wurde erfolgreich angepasst, um Substituenten in a-Stellung zum Stickstoffatom in ste- reoselektiver Weise einzuführen. Eine Swern-Oxidation von Bromalkohol 14 und eine nachfolgende Kondensation mit dem Ellman-Auxiliar [12] ergaben das Sulfinylimin. Während Reagentien wie MeMgBr bei der Addition an das sterisch gehinderte Elektrophil [13] versagten, addierten die reaktive- ren MeLi wie auch PhLi bei 78 8C. Der Ringschluss wurde darauf bei 0 8C mit KOtBu durchgeführt, [14] und die Produkte wurden schließlich in die enantiomerenreinen Diazaspiro- [3.3]heptane 17 und 18 überführt. Die spirocyclischen Verbindungen und ihre sechsgliedri- gen monocyclischen Vergleichsverbindungen wurden bezüg- lich Lipophilie, Wasserlöslichkeit, metabolischer Stabilität und Aminbasizität analysiert (Tabelle 1). Die pK a -Werte zeigen, dass die spirocyclischen Amine generell basischer sind als die entsprechenden monocyclischen Analoga. Wenn Pi- peridin 34 und das Homospiropiperidin 13, die identische Basizitäten aufweisen, als gemeinsame Referenz genommen werden, wird ersichtlich, dass die pK a -Senkungen als Konse- quenz von Y in der Homospiro-Serie typischerweise um einen Abbildung 1. Heterosubstituierte Spiro[3.3]heptane als neuartige Bau- steine zur Leitstruktur-Optimierung in der Wirkstoff-Forschung. [*] J. A. Burkhard, Prof. Dr. E. M. Carreira Laboratorium für Organische Chemie ETH Zürich, HCI H335, 8093 Zürich (Schweiz) Fax: (+ 41) 44-632-1328 E-Mail: carreira@org.chem.ethz.ch Homepage: http://www.carreira.ethz.ch B. Wagner, Dr. H. Fischer, Dr. F. Schuler, Prof.Dr. K. Müller F. Hoffmann-La Roche AG, Pharmaceuticals Division 4070 Basel (Schweiz) Fax: (+ 41) 61-688-0986 E-Mail: klaus.mueller@roche.com [**] Wir danken F. Hoffmann-La Roche AG für die Unterstützung dieser Forschung. J.A.B. ist dankbar für Doktoratsstipendien von Novartis und der Roche Research Foundation. Diese Arbeit wurde außerdem mit einem Zuschuss der ETH-Z (0-20449-07) unterstützt. Für die Bestimmung der MIC-Werte danken wir Dr. Sven Hobbie (Univer- sität Zürich). Hintergrundinformationen zu diesem Beitrag sind im WWW unter http://dx.doi.org/10.1002/ange.200907108 zu finden. Angewandte Chemie 3603 Angew. Chem. 2010, 122, 3603 –3606  2010 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim