147.206 La lipodistrofia y las alteraciones metabólicas (dislipemia, insulinorre- sistencia) asociadas a la infección por el virus de la inmunodeficien- cia humana (VIH) conforman un síndrome multifactorial por la inte- racción de factores relacionados con el hospedador (inmunidad celular, dieta, mutaciones en determinados genes), el virus (síntesis de citocinas, depleción de ácidos grasos poliinsaturados) y los fárma- cos antirretrovirales (inhibición de la ADN polimerasa mitocondrial, inhibición de la lipólisis, reducción de la síntesis de adiponectina). El propio VIH puede intervenir en la diferenciación de los adipocitos y en el metabolismo de los lípidos, efecto debido a ciertas citocinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral), con la participación de otros factores (fármacos, dieta) y el particular contexto genético del hospedador. El adipocito (y diversos receptores celulares, ácidos gra- sos, proteínas de membrana y citocinas) parece desempeñar un papel primordial en la patogenia de la lipodistrofia asociada al VIH. Palabras clave: VIH. Lipodistrofia. Síndrome metabólico. Ácidos grasos. Adipocito. Pathogenesis of lipodystrophy and metabolic syndromes associated with HIV infection Lipodystrophy, and the metabolic alterations (dislipemia, insulinresis- tance) associated with human immunodeficiency virus (HIV) infec- tion, is a multifactorial syndrome due to the interaction of host related factors (cellular immune status, diet, gene mutations), viral factors (citokine syntesis, polyunsaturated fatty acid or PUFA depletion), and pharmacological effects (mitochondrial DNA-polymerase inhibition, lipolisis inhibition, adiponectine syntesis reduction). HIV probably modifies the adipocyte differentiation and the lipid metabolism. This retroviral effect is mediated by proinflammatory cytokines (tumor necrosis factor) and the participation of other factors (drugs, diet), all in the context of a particular host genetic setting. The adipocyte (and several cellular receptors, fatty acids, membrane proteins, and cytokines) plays a central role in the pathogenesis of HIV-associated lipodystrophy. Key words: HIV. Lipodystrophy. Metabolic syndrome. Fatty acids. Adipocyte. Desde que Carr et al 1 publicaran en la revista Lancet su ya clásico trabajo sobre la lipodistrofia, seguimos sin saber con exactitud cuál es el mecanismo (o los mecanismos) patogé- nico causante de este complejo síndrome metabólico. No obstante, se acepta que debe de tener un origen multifacto- rial: estarían implicados el propio virus –virus de la inmuno- deficiencia humana tipo 1 (VIH-1)–, determinadas caracte- rísticas del hospedador y los fármacos antirretrovirales individuales o sus diferentes combinaciones. Del mismo modo, parece consolidarse la impresión de que la lipoatrofia y la lipohipertrofia, habitualmente consideradas dentro del más genérico síndrome de redistribución grasa o lipodistro- fia, dependen de mecanismos patogénicos distintos. En una revisión publicada en 2000 en la que analizamos la patoge- nia de la lipodistrofia asociada al VIH-1 2 considerábamos procedente, con un sentido didáctico, desglosar los hallaz- gos más relevantes en 2 apartados: factores ambientales (infección por el VIH-1, dieta, ejercicio físico y fármacos an- tirretrovirales) y factores genéticos. Procede señalar que no todos los pacientes infectados por el VIH-1, ni todos los que reciben tratamiento antirretroviral (TAR), desarrollan lipodistrofia. De hecho, la escasa unifor- midad de los datos ofrecidos en las distintas series de pa- cientes refleja que el sustrato puede ser distinto (amén de la falta de acuerdo en la definición de criterios diagnósticos). En este sentido, abundan los estudios comparativos entre las diferentes técnicas diagnósticas que tratan de medir la grasa visceral y la subcutánea (ecografía, tomografía computariza- da, resonancia magnética y la absorciometría mediante rayos X de doble energía). Acaso ésta es la razón de mayor peso por la que el médico asistencial debe ampararse en su pro- pio criterio diagnóstico y, en no pocas ocasiones, se apoya en la opinión del paciente. Estos criterios tienen un alto gra- do de concordancia 3 , sobre todo la percepción del afectado (tasa de detección del 60,6%), quien suele descubrir mejor la acumulación que la pérdida de grasa 4 . En el presente artículo utilizaremos el término lipodistrofia para referirnos a la lipoatrofia y/o a la lipohipertrofia. En la categoría alteraciones metabólicas incluiremos: hipercoles- terolemia, hipertrigliceridemia, intolerancia hidrocarbonada, diabetes mellitus tipo 2 e hiperlactatemia. Etiopatogenia común de la lipodistrofia y de las alteraciones metabólicas Un hecho de enorme interés patogénico es la similitud de las consecuencias metabólicas en las diferentes formas de lipodistrofia. Parece que la ausencia de grasa (lipoatrofia) es el origen primario de la dislipemia y de la resistencia a la in- sulina. Trabajos experimentales de ablación del tejido adi- poso blanco mediante ingeniería genética provocan fenoti- pos semejantes a la lipoatrofia humana 5-7 , hecho que resulta reversible cuando se trasplanta grasa 8 . Las alteracio- nes metabólicas son más acusadas cuanto mayor es la lipo- atrofia. La cantidad de ácidos grasos libres (AGL) circulan- tes se incrementa de forma notable, como también la acumulación de los triglicéridos en los músculos y en el hí- gado. Además, los AGL antagonizan los efectos de la insuli- na sobre el metabolismo de la glucosa y favorecen la apari- ción de resistencia a la insulina 9 , lo que puede ocurrir por un efecto directo (lipotoxicidad) sobre la célula betapancreá- tica o en la fibra muscular 10-13 . Por su parte, el depósito de triglicéridos en el hepatocito provoca esteatosis hepática (o esteatohepatitis no alcohólica). Finalmente, el cociente res- piratorio (relación entre la producción de anhídrido carbóni- co y el consumo de oxígeno) está elevado, lo cual implica un incremento de la lipogénesis o una disminución de la REVISIÓN Med Clin (Barc). 2006;127(12):465-74 465 Patogenia de la lipodistrofia y de las alteraciones metabólicas asociadas a la infección por el VIH Agustín Muñoz-Sanz a , Francisco F. Rodríguez-Vidigal a y Pere Domingo b a Unidad de Patología Infecciosa. Hospital Universitario Infanta Cristina. Servicio Extremeño de Salud. Universidad de Extremadura. Badajoz. b Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona. España. Correspondencia: Dr. A. Muñoz-Sanz. Unidad de Patología Infecciosa. Hospital Universitario Infanta Cristina. Avda. de Elvas, s/n. 06080 Badajoz. España. Correo electrónico: a.munoz-sanz@telefonica.net / infectio@unex.es Recibido el 20-12-2005; aceptado para su publicación el 2-2-2006.