FMC. 2007;14(5):279-300 285 TERAPÉUTICA Objetivo. Conocer el impacto de la administración de pioglitazona en los marcadores biológicos e histológicos de la esteatosis hepática no alcohólica (EHNA) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) o intolerancia a la glucosa. Diseño. Ensayo aleatorizado controlado. Emplazamiento. Tres hospitales norteamericanos (Texas). Población de estudio. Un total de 55 pacientes con DM2 o intolerancia a la glucosa y EHNA confirmada por biopsia hepática. Intervención. Los pacientes fueron instruidos para seguir una dieta hipoca- lórica (una reducción de 500 kcal/día en relación con las necesidades caló- ricas necesarias para mantener su peso corporal) y aleatorizados a trata- miento con pioglitazona (45 mg/día) o placebo, manteniendo la misma dieta durante los 6 meses del estudio. Medición de resultados. Antes y después del tratamiento se valoraron la histopatología (biopsia hepática), el contenido graso del hígado mediante re- sonancia magnética espectroscópica (RME) y el metabolismo glucídico me- diante una prueba de tolerancia oral a la glucosa C14 administrada por vía oral y a la glucosa H3 por vía intravenosa. Resultados principales. La dieta hipocalórica más pioglitazona, en compa- ración con la dieta hipocalórica más placebo, mejoró el control glucémico y la tolerancia a la glucosa (p < 0,001), normalizó en mayor grado los valores plasmáticos de aspartato-aminotransferasa (el 40 frente al 21%; p = 0,04) y alanina-aminotransferasa (el 58 frente al 34%; p < 0,001), redujo el con- tenido de grasa hepático (el 54 frente al 0%; p < 0,001), aumentó la sensi- bilidad hepática a la insulina (el 48 frente al 14%, p = 0,008) redujo los va- lores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) (el 11 frente al 0%; p = 0,02) y del TGF (el 18 frente al 0%; p = 0,03) y aumentó 2,3 veces la adi- ponectina (p < 0,001). Pioglitazona se asoció con mejoras histológicas en la esteatosis (p = 0,003), la necrosis en balón (p = 0,02) y la inflamación (p = 0,008), así como a una mayor reducción en la puntuación de la necroinfla- mación (el 85 frente al 38%; p = 0,001), pero no hubo diferencias en cuan- to a la reducción en la fibrosis respecto del placebo (p = 0,08). El incremen- to de peso (2,5 frente a 0 kg), los edemas leves de las extremidades inferio- res y la fatiga fueron más frecuentes en los sujetos que recibieron pioglitazona, sin que se observaran otros efectos adversos. Conclusión. La administración de pioglitazona mejoró los marcadores bioló- gicos e histológicos de la esteatosis hepática no alcohólica y el control glu- cémico en pacientes con DM2 o intolerancia a la glucosa. Se precisan estu- dios de mayor tamaño y duración para valorar el beneficio clínico a largo plazo de pioglitazona en la EHNA. Conflicto de intereses. Estudio financiado en parte por Takeda Pharma- ceuticals, fabricante de Pioglitazona. Comentario La EHNA es la enfermedad crónica del hígado más frecuente, que afecta a un 5-6% de la población. Se caracteriza por resistencia a la insulina, esteatosis y necroinflamación con o sin fibrosis centrolo- bulillar, y presenta cirrosis un 9-25% de los pacientes, en cuyo caso la mortalidad a los 10 años es similar o incluso superior a la de la cirrosis asociada al virus de la hepatitis C (30-50%). La EHNA que se asocia a la resistencia a la insulina podría ser un componente más del llamado síndrome metabólico 1 . En relación con el trata- miento de la EHNA, un metaanálisis previo ha establecido los be- neficios de la dieta hipocalórica 2 sin que se disponga de momento de ningún fármaco que se haya mostrado eficaz. Las glitazonas re- ducen la resistencia a la insulina, mejoran el metabolismo glucídico y lipídico y reducen la grasa visceral, lo que podría resultar benefi- cioso en la EHNA. El estudio que se comenta es de tipo proof of concept, es decir, un primer ensayo clínico aleatorizado con pocos pacientes que pretende establecer la eficacia de un tratamiento que luego debe ser probado en estudios con un mayor número de pa- cientes y duración. En cuanto a los resultados del estudio, se añade a la mejora del con- trol glucémico, la tolerancia a la glucosa, la sensibilidad hepática a la insulina y de los marcadores inflamatorios, esperables con el trata- miento con pioglitazona, la mejora de la EHNA: mayor normaliza- ción de aminotransferasas (casi el doble) con una reducción a la mi- tad de la grasa hepática. En relación con la histología, pioglitazona re- dujo la esteatosis, la necrosis en balón y la inflamación; sin embargo, no hubo diferencias en cuanto a la reducción en la fibrosis. Este resul- tado, aparentemente contradictorio, es atribuible a la escasa duración del estudio, ya que se requieren al menos 1-2 años de seguimiento pa- ra poder apreciar este efecto. En cuanto a los efectos adversos obser- vados, son ya conocidos y esperables del tratamiento con glitazonas. Como conclusión, podemos decir que los beneficios en cuanto a la inflamación y la necrosis no se han acompañado de reducciones de la fibrosis, lo que podría atribuirse a la corta duración del estudio y al escaso número de pacientes, por lo que se requieren estudios de mayor tamaño y duración para valorar el beneficio de las glitazo- nas en esta indicación. En cuanto a su aplicabilidad práctica, algu- nos autores opinan que se podría considerar la prescripción de gli- tazonas para el tratamiento de la DM2 en pacientes con EHNA sin que se pueda considerar todavía como el tratamiento de elección de la EHNA en ausencia de DM2 1 . Manuel Mata Cases Médico Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. CAP La Mina. Sant Adrià de Besós. Barcelona. Institut Català de la Salut. Barcelona. España. Bibliografía 1. McCullough AJ. Thiazolidinediones for nonalcoholic steatohepatitis: promising but not ready for prime time. N Engl J Med. 200;355:2361-3. 2. Wang RT, Koretz RL, Yee HF Jr. Is weight reduction an effective the- rapy for nonalcoholic fatty liver? A systematic review. Am J Med. 2003;115:554-9. Pioglitazona mejora los marcadores biológicos e histológicos de la esteatosis hepática no alcohólica en pacientes con diabetes tipo 2 o intolerancia a la glucosa Belfort R, Harrison SA, Brown K, Darland C, Finch J, Hardies J, et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2006;355:2297-307.