REVISIÓN 380 Med Clin (Barc). 2008;130(10):380-92 213.109 El carcinoma de células renales representa el 95% de todos los tumo- res del riñón. El gen supresor tumoral de Von Hippel-Lindau (VHL) se encuentra mutado o silenciado en la mayoría de los casos de carcinoma renal de células claras. La pérdida de la proteína VHL produce la esta- bilización del factor de transcripción inducible por hipoxia (HIF) y el aumento de la transactivación de sus genes diana. La inhibición del HIF mediante fármacos es difícil de conseguir, aunque se han identifi- cado algunos que inhiben el HIF de forma indirecta, como los inhibido- res de mTOR (diana de la rapamicina en los mamíferos, del inglés mammalian target of rapamycin). Además, se ha desarrollado un gran número de fármacos que inhiben los productos de los genes diana del HIF, tales como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), implicados en la angiogénesis. Muchos de estos agentes han demostrado actividad significativa en ensayos clínicos, especialmente el sunitinib en el trata- miento de primera línea en pacientes con cáncer renal avanzado, y re- presentan un avance sustancial en el tratamiento de esta enfermedad. Palabras clave: Cáncer renal. Von Hippel-Lindau. Dianas moleculares. HIF. VEGF. PDGF. Sunitinib. Current strategies in the treatment of renal-cell cancer: targeted therapies Renal-cell carcinoma represents 95% of all renal tumours. The Von Hippel-Lindau (VHL) tumor-suppressor gene is mutated or silenced in most clear cell renal carcinomas. pVHL loss results in the stabiliza- tion of the heterodimeric transcription factor hypoxia-inducible factor (HIF) and enhanced transactivation of HIF target genes. HIF itself has been difficult to inhibit with drug-like molecules although a number of agents that indirectly inhibit HIF, including mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibitors, have been identified. Moreover, a number of drugs have been developed that target HIF-responsive gene products, such as vascular endothelial growth factor (VEGF) and pla- telet-derived growth factor (PDGF), implicated in tumor angiogenesis. Many of these targeted therapies, especially sunitinib, have demons- trated significant activity in kidney cancer clinical trials and represent a substantive advance in the treatment of this disease. Key words: Renal-cell carcinoma. Von Hippel-Lindau. Molecular targets. HIF. VEGF. PDGF. Sunitinib. El carcinoma de riñón o de células renales (CCR) es un tu- mor que surge de las células del túbulo renal. Hasta hace poco se consideraba una neoplasia poco frecuente, pero en las últimas décadas su incidencia ha experimentado un in- cremento llamativo. La principal opción terapéutica para los pacientes con esta enfermedad neoplásica se basa en la ci- rugía cuando el tumor está localizado en el riñón, y en este caso el porcentaje de curación es elevado. La situación es distinta cuando la enfermedad se extiende más allá del ri- ñón, ya que el CCR es extraordinariamente resistente a la quimioterapia y al tratamiento hormonal, y las citocinas han sido el pilar fundamental de su tratamiento. Los últimos avances en el estudio de los mecanismos fisiopatológicos que subyacen en la tumorogénesis del CCR han permitido identificar varias posibles dianas para el tratamiento de esta neoplasia. En el 75% de los CCR esporádicos se observan mutaciones en el gen de Von Hippel-Lindau (VHL) que dan lugar a una regulación positiva de varios genes que partici- pan en la angiogénesis, como los de los receptores de los factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). Otras vías activa- das en el CCR son la vía de los receptores del factor de cre- cimiento epidérmico (EGFR) y la de la mTOR (diana de la rapamicina en los mamíferos, del inglés mammalian target of rapamycin), que regulan la supervivencia y el crecimiento celulares. Básicamente se han estudiado 2 estrategias para inhibir estas dianas: los anticuerpos monoclonales como el bevacizumab, ABX-EGF, cetuximab, y las moléculas peque- ñas inhibidoras de la tirosincinasa como sunitinib, sorafe- nib, PTK-787 y AG-013736. Otro fármaco interesante es el temsirolimus. Los estudios en fase II con estos fármacos han constatado una actividad clínica sustancial en el CCR avanzado. Se ha descrito un efecto beneficioso sobre la su- pervivencia global con el uso de temsirolimus, y de la super- vivencia sin progresión de la enfermedad con sunitinib y so- rafenib en ensayos aleatorizados que han dado lugar a la rápida autorización de estos 2 últimos por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense y la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) para el CCR avanzado. No obs- tante, conforme se desarrollan nuevos tratamientos, apare- cen nuevos desafíos relativos al uso óptimo de estos fárma- cos dirigidos a dianas. En esta revisión se exponen el fundamento y el desarrollo clínico de estos nuevos fármacos dirigidos a dianas moleculares, haciendo especial hincapié en los nuevos retos que modifican los conceptos tradiciona- les de desarrollo y control de los fármacos. Epidemiología y prevalencia El CCR representa el 90-95% de todas las neoplasias que surgen del riñón y supone además el 3% de los tumores del adulto. La proporción por sexos se sitúa en 1,5 varones por cada mujer, y por edades su máxima incidencia se encuen- tra entre los 50 y los 70 años 1-3 . De forma global, el CCR re- presenta la sexta causa de muerte por cáncer y se estima que es la causa de la muerte de 95.000 personas por año en el mundo 4,5 . Por otra parte, hay diferencias raciales im- portantes, dado que parece ser menos frecuente, por ajuste de edad, en la población caucásica que en la negra 3 . Asi- mismo hay diferencias poblacionales entre las áreas rurales y las urbanas, donde la frecuencia es mayor. Además, es de destacar que en las últimas 5 décadas se ha apreciado un constante incremento de su incidencia, que está en torno a un 2-4% por año 6-8 . Diversos factores pueden explicar dicho fenómeno, tales como la mejora de las técnicas de imagen, con la incorporación y accesibilidad de la ecografía, la to- mografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM), que facilitan además una detección más temprana Estrategias actuales en el tratamiento del carcinoma de células renales: fármacos dirigidos a dianas moleculares José Manuel Trigo a y Joaquim Bellmunt b a Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Málaga. b Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario del Mar. Barcelona. España. Correspondencia: Dr. J.M. Trigo. Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Campus Universitario de Teatinos, s/n. 29010 Málaga. España. Correo electrónico: jmtrigo@seom.org Recibido el 18-6-2007; aceptado para su publicación el 5-10-2007.