La metilación del ADN es el cambio epigenético más impor- tante descrito en tumores humanos. Se produce más fre- cuentemente en la citosina, en áreas repetitivas de dinucleó- tidos conocidos como islotes de CpG (secuencias ricas en guanina y citosina), los cuales se encuentran por lo común cerca o dentro de las áreas promotoras génicas en aproxi- madamente el 50% de los genes conocidos 1 . En las células tumorales se produce un desequilibrio epigenético caracte- rizado por hipometilación genómica global e hipermetilación de las áreas promotoras 2 . El compromiso de las áreas pro- motoras génicas produce represión transcripcional debido la inaccesibilidad de los factores transcripcionales activado- res generada por la adición de grupos metilos que modifi- can la configuración de la cromatina. Este mecanismo se encuentra íntimamente relacionado con la acetilación y de- sacetilación de las histonas, las cuales, por su función en el empaquetamiento de la cromatina, generan cambios es- tructurales que exponen nuevos sitios de activación y repre- sión en las áreas promotoras 3 . La hipermetilación de las áreas promotoras afecta directa- mente a diferentes vías carcinogénicas y produce inactiva- ción de genes supresores de tumores, genes reguladores del ciclo celular y apoptosis, genes reparadores del ADN y genes involucrados en la adhesión celular, invasión y me- tástasis, así como desintoxicación celular, entre otros 4 . Este mecanismo se ha observado además en el desarrollo de en- fermedades neurológicas como el síndrome de Rett, en la progresión de la enfermedad cardiovascular y en relación con algunas enfermedades inmunológicas 5 ; asimismo se ha observado su participación fisiológica en la regulación trans- cripcional de genes en el período de embriogénesis y en la inactivación del cromosoma X 6 . Es además un mecanismo clave en la represión transcripcional de secuencias parasíti- cas de ADN adquiridas durante la evolución, que afectan aproximadamente a un 35% de nuestro genoma 7 . El proceso de metilación del ADN tiene la habilidad de ge- nerar alteraciones genéticas como consecuencia de la inac- tivación de genes reparadores del ADN o del gen MGMT (metilguanidina ADN metiltransferasa), lo que produce nu- merosas mutaciones por transición debido a la lectura inco- rrecta de guanidinas por adeninas 8 . En los últimos años se han publicado numerosos estudios que trazan perfiles de metilación génica para grupos de tu- mores y para tumores específicos 9-11 e inducen a pensar, además, en la participación directa de carcinógenos am- bientales. Es importante mencionar que la metilación es un proceso que, de ocurrir en la línea celular germinal, es he- redable, lo que podría explicar por qué poblaciones migrato- rias mantienen un riesgo de desarrollar determinados tipos de neoplasias durante un par de generaciones mayor que las poblaciones nativas. Pero también participa en la apari- ción de cánceres familiares produciendo la inactivación del segundo alelo, junto con la inactivación del otro alelo here- dado, ya sea por mutación o deleción alélica 12 . La metilación, como mecanismo patogénico en el cáncer, es un elemento útil para comprender la interacción entre los mecanismos genéticos y epigenéticos; sin embargo, su im- portancia es más profunda, pues puede tener una clara aplicación en el manejo del cáncer en 4 aspectos funda- mentales: 1. Identificación de células tumorales en muestras biológi- cas. Se ha demostrado la factibilidad técnica de la detec- ción de células tumorales en fluidos corporales y material de biopsia. Debido a que la metilación ocurre temprana- mente en el proceso carcinogénico, permitiría la detección de cánceres tanto incipientes como avanzados. Puede al- canzar especial importancia en grupos de pacientes con cánceres familiares que presentan mayor riesgo de desarro- llar neoplasias específicas. En el cáncer de próstata, la de- tección de metilación de un solo gen (GSTP1) es informati- va en el 80-90% de los casos 13,14 ; la determinación de metilación en un grupo de genes puede llegar a ser infor- mativa hasta en el 100% de los casos 9 . 2. Marcador pronóstico mediante metilación de genes indi- viduales o perfiles de metilación para grupos de genes es- pecíficos. Esto ocurre no necesariamente porque el meca- nismo inactivado por sí solo implique un peor pronóstico, sino por las diferentes vías a las que la metilación afecta si- multáneamente y que de un modo u otro se asocian a peor pronóstico –vías relacionadas con angiogénesis (THBS-1) y con adhesión celular y actividad metastásica (CDH1)–. La inactivación del gen CDKN2A y de la death-associated pro- tein kinase (DAPK) se ha asociado con peor pronóstico en tumores de colon y pulmón, respectivamente 8 . La inactiva- ción de MGMT se ha asociado fuertemente con mal pronós- tico para el linfoma no hodgkiniano tipo B de células gran- des, incluso mejor que factores de pronóstico clásicos 15 . Por el contrario, la hipermetilación de RARB2 es un excelente marcador de buen pronóstico en los neuroblastomas 16,17 . 3. Marcadores de respuesta a la quimioterapia y/u hormo- noterapia. La MGMT es la enzima encargada de eliminar los grupos alquilos desde la guanidina, mecanismo por el que actúa el grupo de los fármacos alquilantes 18 . Por lo tanto, los tumores que presenten inactivación de este gen serán mucho más sensibles a la quimioterapia. Otros ejemplos co- rresponden a las relaciones entre el gen MLH1 y el cisplati- no 19 y entre GSTP1 y la doxorrobumicina 20 . En el caso de respuesta a la hormonoterapia, la pérdida de la acción de fármacos antiesteroideos se debe al silenciamiento por me- tilación de sus respectivos receptores celulares 8,21 . 4. Reactivación de genes inactivados por metilación me- diante el uso de fármacos desmetiladores. El principal pro- blema de los fármacos desmetiladores es su escasa especi- ficidad y, por lo tanto, no pueden usarse como objetivo para genes escogidos. Además, en dosis elevadas suelen ser tó- EDITORIAL Med Clin (Barc). 2006;126(12):455-6 455 Metilación génica en la carcinogénesis y su aplicación en oncología clínica Juan Carlos Roa Laboratorio de Biología Molecular. Departamento de Patología. Universidad de la Frontera. Temuco. Chile. Correspondencia: Dr. J.C. Roa. Laboratorio de Biología Molecular. Departamento de Patología. Universidad de la Frontera. Manuel Mont, 112. 4781132 Temuco. Chile. Recibido el 19-12-2005; aceptado para su publicación el 21-12-2005. 142.867