Los inhibidores de la 3-hidroxi-3- metil-glutaril coenzima A reductasa, atorvastatina y simvastatina, inducen apoptosis en células musculares lisas vasculares mediante la regulación a la baja en la expresión de Bcl-2 y en la prenilación de Rho A 3-hydroxy-3-m ethyl-glutaryl coenzym e A reductase inhibitors, atorvastatin and sim vastatin, induce apoptosis of vascular sm ooth m uscle cells by downregulation of Bcl-2 expression and Rho A prenylation L.M. Blanco-Colio, A. Villa, M. Ortego, M.A. Hernández-Presa, A. Pascual, J.J. Plaza y J. Egido Atherosclerosis 2002;161:17-26 El mecanismo por el cual los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) re- ductasa inducen apoptosis de las células musculares lisas vasculares (CMLV) es desconocido. En el pre- sente trabajo demostramos que el tratamiento de CMLV con simvastatina y atorvastatina inhibió la ex- presión de Bcl-2 de forma dependiente del tiempo y la dosis, mientras que la expresión de Bax no se vio modificada. Este efecto fue revertido por mevalonato (100 μmol/l), farnesilpirofosfato (5 μmol/l) o geranil- geranilpirofosfato (5 μmol/l), lo que sugiere la parti- cipación de la prenilación de proteínas. El tratamien- to de CMLV con estatinas lipofílicas se asoció con una disminución en la prenilación de p-21 Rho, y mevalonato, farnesilpirofosfato (F-PP) y geranilgera- nilpirofosfato (G-PP) revirtieron la prenilación a va- lores basales. Además, la sobrexpresión de Q63L Rho A, activa de forma constitutiva, previno parcialmente la apoptosis inducida por estatinas y la regulación a la baja de Bcl-2. Investigamos también la participa- ción de caspasas (proteasas) en la apoptosis indu- cida por estatinas. El tratamiento de CMLV con esta- tinas lipofílicas indujo la activación de la caspasa-9, la primera caspasa en la vía mitocondrial. La coincu- bación de CMLV con el inhibidor de caspasas ZVAD- fmk (100 μmol/l) inhibió de forma significativa la apoptosis inducida por estatinas lipofílicas. Estos re- sultados indican que la apoptosis inducida por estati- nas lipofílicas se produce a través de la regulación a la baja de Bcl-2 por Rho GTPasas y sugieren un posi- ble nuevo mecanismo de acción para dichos fárma- cos en la regulación del número de células presentes en las lesiones ateroscleróticas. COMENTARIO En el m om ento actual, la lucha contra la arteriosclerosis, especialm ente su prevención, se basa en la reducción de la colesterolem ia por varios procedim ientos, entre los que se encuentran el ejercicio regular, la lim itación del colesterol en la dieta y el tratam iento farm acológico para inhibir la absorción intestinal y la síntesis hepática de colesterol. La introducción de los inhibidores de la enzim a HMG-CoA reductasa (estatinas) ha revolucionado el tratam iento farm acológico de las dislipidem ias debido a su elevada eficacia y tolerancia. Actualm ente, las estatinas m ás utilizadas desde un punto de vista clínico son la lovastatina, la pravastatina, la sim vastatina, la fluvastatina y la atorvastatina. El m ecanism o de acción de estos fárm acos se basa en la inhibición com petitiva y reversible de la transform ación del hidroxi-m etil- glutaril-coenzim a A (HMG-CoA) en m evalonato, que es el precursor de los esteroles celulares, com o el colesterol, y tam bién de los lípidos isoprenoides. Entre estos últim os se encuentra el dolicol, necesario para la glucosilación de proteínas, las ubiquinonas de la cadena respiratoria m itocondrial, la isopentenil adenina, que interviene en la m odificación de ciertas form as de ARNt, y los isoprenoides farnesil y geranilgeranilpirofosfato, que participan en la m odificación postraduccional de ciertas proteínas, en particular de las proteínas G, com o la fam ilia de proteínas Ras o Rho. No debe resultar extraño, por tanto, que las estatinas, adem ás de su capacidad para inhibir la síntesis hepática de colesterol, tam bién sean capaces de m odificar otras funciones celulares. En los últim os 5 años han aparecido m últiples estudios que ponen de m anifiesto que las estatinas pueden tener efectos protectores adicionales sobre el aparato cardiovascular que son independientes de su capacidad de reducción de los valores plasm áticos de colesterol 1 . En este trabajo los autores am plían el conocim iento de los efectos de las estatinas sobre las células m usculares lisas analizando el fenóm eno de apoptosis o m uerte celular fisiólogica. En algunos estudios previos otros autores habían descrito que las estatinas inducen apoptosis en una variedad de estirpes celulares, y el m ism o grupo de investigadores había observado este fenóm eno en el m úsculo liso 2 . En este trabajo se aportan datos sobre los mecanismos celulares responsables de la apoptosis. Se indica, por una parte, que las estatinas reducen los valores de la proteína antiapoptótica Bcl-2 a través de la inhibición de la isoprenilación de Rho A 316 Clin Invest Arterioscl 2002;14(6):316-9 Comentarios bibliográficos