S94 JDP 2017 Annexe A Matériel complémentaire Le matériel complémentaire accompagnant la version en ligne de cet article est disponible en ligne sur : https://doi.org/10.1016/j.annder.2017.09.100. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.  Les illustrations et tableaux liés aux abstracts sont disponibles à l’adresse suivante : https://doi.org/10.1016/j.annder.2017.09.100. http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2017.09.100 CO083 La première étude d’association génome entier dans la neurofibromatose de type 1 : vers l’identification de gènes modificateurs A. Sabbagh 1,* , B. Parfait 2,3 , A. Boland-Auge 4 , D. Bacq-Daian 4 , S. Ferkal 5,6 , L. Allanore 5 , E. Pasmant 2,3 , J.-F. Deleuze 4 , M. Vidaud 2,3 , D. Vidaud 2,3 , P. Wolkenstein 5,7,8 1 UMR 216 IRD MERIT 2 EA7331, université Paris-Descartes 3 Service de génétique et biologie moléculaires, hôpital Cochin, Paris 4 Centre national de recherche en génomique humaine, CEA, Evry 5 Dermatologie, hôpital Henri-Mondor 6 CIC1430 7 UPEC, EA7379, Créteil 8 Réseau NF-France, France * Auteur correspondant. Introduction Bien que la neurofibromatose de type 1 (NF1) soit une maladie mendélienne à pénétrance complète, son expression est extrêmement variable même au sein d’une même famille, allant de formes mineures à des phénotypes sévères. Le rôle mineur du gène NF1 lui-même a été confirmé par l’absence de corrélation génotype-phénotype. La preuve de l’implication de modificateurs génétiques dans la variabilité d’expression de la NF1 a été appor- tée par les modèles animaux et les corrélations entre apparentés. Nous présentons ici les résultats de la première étude d’association génome entier (GWAS) réalisée sur les phénotypes cliniques de la NF1. Matériel et méthodes Une cohorte franc ¸aise constituée de 2002 à 2013 a inclus plus de 1500 patients atteints de NF1 selon les critères diagnostiques du NIH et a été génotypée avec la puce Illumina OmniExpressExome qui inclut ∼700 000 tag SNPs cap- turant une grande portion de la variation commune du génome humain ainsi que > 260 000 variants exoniques fonctionnels. Après contrôle qualité des données génétiques et phénotypiques, un total de 1355 patients ont été inclus dans la GWAS. Les tests d’association avec 14 traits cliniques de la NF1 ont été réalisés avec un modèle à effets mixtes, en considérant l’âge, le sexe et la nature héritée ou de novo de la mutation NF1 comme effets fixes, et en intégrant la matrice génomique d’apparentement pour corriger les biais dus à la présence d’une structure de population. Résultats Les résultats de nos analyses ont permis (1) de démon- trer la forte héritabilité de la plupart des traits cliniques étudiés (allant de 0,24 pour les gliomes des voies optiques à 0,63 pour les nodules de Lisch), (2) de confirmer l’implication d’ANRIL dans l’apparition des neurofibromes plexiformes, (3) d’identifier de nou- veaux locus significativement associés à la variabilité d’expression de la maladie, en particulier pour la présence d’une dysmorphie faciale et de néoplasie, et pour le nombre de tâches café au lait et de neurofibromes plexiformes. Conclusion Les résultats de cette étude contribuent à une meilleure compréhension de la base génétique de la variabilité d’expression de la NF1 et de ses mécanismes physiopathologiques sous-jacents. Elle doit être complétée par l’identification précise des nouveaux gènes impliqués et leurs études fonctionnelles dans des modèles cellulaires ad hoc par des approches de genome edi- ting. Mots clés Gènes modificateurs ; GWAS ; Neurofibromatose de type 1 Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2017.09.101 CO084 Porokératose actinique disséminée superficielle avec mutation de la mévalonate kinase : premier cas chez une caucasienne  A. Yatim 1,* , G. Bohelay 1 , A. Lévy 2 , C. Costa 3 , E. Maubec 1 , F. Caux 1 1 Service de dermatologie, hôpital Avicenne, université Paris 13, Bobigny 2 Service d’anatomopathologie, hôpital Avicenne, université Paris 13, Bobigny 3 Service de génétique et biologie moléculaires, hôpital Cochin, Paris, France * Auteur correspondant. Introduction Les porokératoses sont un groupe de maladies rares caractérisées par un trouble de la kératinisation. Elles se mani- festent cliniquement par des papules ou plaques kératosiques avec une bordure surélevée (« chemin de ronde »), et histologiquement par la présence d’une lamelle coronoïde. En 2012, des mutations hétérozygotes du gène de la mévalonate kinase (MVK) ont été décrites dans des familles chinoises. Nous rapportons un cas de porokératose actinique disséminée superficielle (PADS) lié à une mutation originale du gène MVK chez une femme caucasienne. Observations Une patiente de 66 ans avait depuis l’âge de 17 ans des lésions kératosiques lentement extensives. L’examen trouvait de multiples lésions érythémateuses, rondes ou polycycliques, à centre légèrement atrophique et à bordure kératosique surélevée. Les lésions étaient symétriques, présentes sur le tronc mais prédo- minant sur les membres et le visage. La biopsie cutanée montrait une lamelle coronoïde. L’âge de début, l’aspect et la topographie des lésions étaient en faveur d’une PADS. L’étude du gène MVK retrouvait une mutation germinale hétérozygote c.931 G > C, res- ponsable d’une substitution de la glycine 311 en arginine (G311R). Dans la famille, le père et le frère de la patiente présentaient de rares lésions de porokératose tandis que la mère et la fille étaient indemnes de lésions et n’étaient pas porteuses de la mutation G311R. Discussion Les mutations homozygotes du gène MVK sont respon- sables de l’aminoacidurie mévalonique et du syndrome hyper-IgD. Des mutations hétérozygotes ont été associées à la porokératose de Mibelli et à la PADS. Ces études n’ont été réalisées que dans la population chinoise et notre cas est le premier chez une cau- casienne. La mutation faux sens G311R de notre patiente est probablement causale. En effet, cette mutation remplace un petit acide aminé apolaire par un volumineux acide aminé basique. La glycine 311 est très conservée chez les vertébrés et est localisée dans le domaine de liaison à l’ATP, prédisant un effet délétère de la mutation G311R sur l’activité enzymatique de la mévalo- nate kinase. De plus, deux personnes saines de la famille ne sont pas porteuses de la mutation. Des mutations inactivatrices de plu- sieurs gènes en aval de la MVK (PMVK, MVD, FDPS) codant d’autres enzymes de la voie du mévalonate ont été rapportées dans des familles chinoises avec porokératose, suggérant un rôle clé de cette voie de biosynthèse des isoprénoïdes et du cholestérol dans la physiopathologie de la maladie. Cependant, les mécanismes condui- sant au trouble de la kératinisation ne sont pas encore élucidés (Fig. 1 et 2).