ไทยเภสัชศาสตร์และวิทยาการสุขภาพ ปี 15 ฉบับ 1, มค. – มีค. 2563 43 Thai Pharm Health Sci J Vol. 15 No. 1, Jan. – Mar. 2020 พารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ของวอริโคนาโซลแบ่งตามฟีโนไทป์ ของ CYP2C19 Voriconazole Pharmacokinetic Parameters Based on CYP2C19 Phenotype นิพนธ์ต้นฉบับ Original Article มณฑิรา ตันตสวัสดิ์ 1,2 , ชาญกิจ พุฒิเลอพงศ์ 2* , ดวงจิตต์ พนมวัน ณ อยุธยา 2 และ ประวัฒน์ จันทฤทธิ์ 3 Montira Tantasawat 1,2 , Chankit Puttilerpong 2 *, Duangchit Panomvana 2 and Prawat Chantharit 3 1 นิสิตปรัชญาดุษฏีบัณฑิต สาขาการบริบาลทางเภสัชกรรม 2 ภาควิชาเภสัชกรรมปฏิบัติ คณะเภสัชศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย กรุงเทพฯ 10330 3 ภาควิชาอายุรศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์โรงพยาบาลรามาธิบดี มหาวิทยาลัยมหิดล กรุงเทพฯ 10400 1 Ph.D. student (Pharmaceutical Sciences) 2 Department of Pharmacy Practice, Faculty of Pharmaceutical Science, Chulalongkorn University, Bangkok 10330, Thailand 3 Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine Ramathibodi Hospital, Mahidol University, Bangkok, 10400, Thailand * Corresponding author: chankit.p@chula.ac.th * Corresponding author: chankit.p@chula.ac.th วารสารไทยเภส ั ชศาสตร์และวิทยาการสุขภาพ 2563;15(1):43-48. Thai Pharmaceutical and Health Science Journal 2020;15(1):43-48. บทคัดย่อ วัตถุประสงค์: เพื ่อหาค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ของวอริโคนาโซลซึ ่งจะ นาไปสู่ขนาดวอริโคนาโซลที ่เหมาะสมโดยแบ่งตามฟีโนไทป์ของ CYP2C19 เพื ่อให้ได้ระดับยาต ่าสุดในเลือดอยู่ในช่วงการรักษาที ่ 1-5 มก./ลิตร วิธีการศึกษา: การวิจัยเชิงสารวจโดยการเก็บข้อมูลย้อนหลังจากเวชระเบียนของผู้ปวยผู้ใหญ่ที ่ ได้รับการรักษาด้วยวอริโคนาโซลระหว่างเดือนมกราคม 2555 ถึงมีนาคม 2559 ณ โรงพยาบาลรามาธิบดี ข้อมูลดังกล่าว ได้แก่ อายุ เพศ น ้าหนัก จีโนไทป์และฟีโนไทป์ของ CYP2C19 แบบแผนการให้ยาวอริโคนาโซลและระดับ ยาต ่าสุดในเลือด แล้วคานวณค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ของวอริโคนา โซลโดยใช้สมการ Michaelis-Menten จากนั้นคานวณขนาดวอริโคนาโซลเพื ่อให้ ระดับยาอยู่ในช่วงการรักษาแบ่งตามฟีโนไทป์ของ 2C19 ผลการศึกษา: จาก ผู้ป่วยทั ้งหมด 53 ราย เป็นเพศชาย 29 ราย (54.7%) อายุและน ้าหนักเฉลี ่ย 52.98 ปี และ 57.97 กิโลกรัม ตามลาดับ ค่ามัธยฐานของค่าคงที ่ Michaelis-Menten (K m ) สาหรับผู้ที ่มีฟีโนไทป์ของ CYP2C19 แบบ extensive metabolizer (EM) และ แบบ non-extensive metabolizer (non-EM) เท่ากับ 0.262 มก./ลิตร และ 0.666 มก./ลิตร ตามลาดับ (P-value = 0.008) ค่ามัธยฐานของอัตราการเมทาบอลิสมยา สูงสุด (V max ) สาหรับ EM และ non-EM เท่ากับ 0. 425 มก./กก./ชม. และ 0.483 มก./กก./ชม. ตามลาดับ (P-value = 0.262) ขนาดวอริโคนาโซลที ่แนะนาเพื ่อให้ได้ ระดับยาต ่าสุดในเลือดอยู่ในช่วง 1 - 5 มก./ลิตร เท่ากับ 8.9 - 10.7 มก./กก./วัน และ 6.7 - 9.9 มก./กก./วัน สาหรับ EM และ non-EM ตามลาดับ และเพื ่อให้ สะดวกในทางปฏิบัติ ขนาดวอริโคนาโซลที ่แนะนาสาหรับ EM และ non-EM เท่ากับ 10 มก./กก./วัน และ 8.5 มก./กก./วัน ตามลาดับ เพื ่อให้ได้ระดับยาต ่าสุด ในเลือดประมาณ 2 มก./ลิตร สรุป: การศึกษานี ้ให้ข้อมูล K m ,V max และขนาดยาว อริโคนาโซลสาหรับผู้ป่วยผู้ใหญ่ไทยแบ่งตามฟีโนไทป์ของ CYP2C19 แต่จากค่า K m และ V max ที ่มีความแปรปรวนค่อนข้างมากพิจารณาจากช่วงที ่กว้าง จึงยังไม่ แนะนาให้ใช้ขนาดยาที ่คานวณได้จากการศึกษานี ้จนกว่าจะได้ทดสอบความ เหมาะสมของขนาดยาดังกล่าว การติดตามตรวจวัดระดับยาในเลือดจึงยังจาเป็น คาสาคัญ: วอริโคนาโซล, ฟีโนไทป์ของ CYP2C19, เภสัชจลนศาสตร์แบบไม่เป็น เส้นตรง, ขนาดยาแนะนา Abstract Objective: To determine pharmacokinetic parameters of voriconazole (VRZ) that will lead to finding appropriate VRZ dose to maintain trough concentration (C tr ) within target therapeutic range of 1-5 mg/L based on CYP2C19 phenotype. Methods: The medical records of adult patients who received VRZ treatment between January 2012 and March 2016 at Ramathibodi Hospital were retrospectively reviewed. Patient’s data including gender, age, body weight, CYP2C19 genotype and phenotype, VRZ dosing regimen, and VRZ C tr were collected. The pharmacokinetic parameters of VRZ were calculated using conventional nonlinear pharmacokinetic study, i.e., Michaelis-Menten equation. Proper dose for keeping VRZ C tr within therapeutic range were then determined for each CYP2C19 phenotype. Results: A total of 53 patients were included into this study. Twenty-nine (54.7%) were male with mean age and body weight of 52.98 yrs and 57.97 kg, respectively. Median Michaelis-Menten constant (K m ) for CYP2C19 extensive metabolizers (EM) and non-extensive metabolizers (non-EM) were 0.262 mg/L and 0.666 mg/L, respectively (P-value = 0.008). Median maximum rate of metabolism (V max ) for EM and non-EM were 0.425 mg/kg/h and 0.483 mg/kg/h, respectively (P-value = 0.262). The doses to achieve therapeutic C tr (1 - 5 mg/L) were 8.9 - 10.7 mg/kg/day and 6.7 - 9.9 mg/kg/day for EM and non-EM, respectively. For more applicable in real world practice, the rounded dose of 10 mg/kg/day and 8.5 mg/kg/day for EM and non-EM, respectively, were recommended to provide VRZ C tr around 2 mg/L. Conclusion: This present study provided Michaelis-Menten constant (K m and V max ) of VRZ for Thai adult patients and the dose recommendation for this patient group based on CYP2C19 phenotype. The K m and V max of VRZ in this study show high variability judged from their wide range, therefore our recommended doses still cannot be used in practice unless its appropriate would be validated. Therapeutic drug monitoring of VRZ is still warranted. Keywords: voriconazole, CYP2C19 phenotype, nonlinear pharmacokinetic, dose recommendation Introduction Voriconazole (VRZ) is a synthetic triazole antifungal derived from fluconazole. VRZ has a broad spectrum and is recommended in the treatment of invasive fungal infections (IFIs) caused by common pathogens such as Aspergillus, Candida, Cryptococcus neoformans, as well as less common pathogens such as Fusarium and Pseudallescheria. 1 IFIs caused by these species resulted in significant mortality and morbidity, especially in immunocompromised patients such as Editorial note Manuscript received in original form on January 10, 2018; revised December 5, 2019; and accepted in final form on December 18, 2019 Journal website: http://ejournals.swu.ac.th/index.php/pharm/index