SYNTHESIS OF 1 -P-SULF AM YLPHEN YL-3 TRIFLUOROMETHYLPYRAZOLES CLASS OF CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITORS Abdullah M. Asiri a , Hassan M. Faidallah b , Hassan M. Albar 3 , and Ε. M. Sharshira* b  a Chemistry Department, Faculty of Science, University of King Abdulaziz , Saudi Arabia  b Chemistry Department, Faculty of Science, Alexandria University, Alexandria, Egypt  Abstract: Condensation of p-sulfamylphenylhydrazine with diketones 1 afforded pyrazoles 2. Reaction of 2 with  isocyanate and isothiocyanate derivatives gave the corresponding ureas 3 and thioureas 4 respectively. Cyclization of the  thioureido group of compounds 4 by treating with ethyl bromoacetate, ethylzyxwvutsrponmlihgfedcbaXUTSRONMLIFEDCBA  ί-bromopropionate and a- bromoacetophenone afforded the corresponding thiazolidinone, thiazinone and thiazoline derivatives 5 , 6 and 1  respectively.  Introduction: A number of selective inhibitors of cyclooxygenase-2 (COX-2) were shown to possess anti-inflammatory activity with  little or no gastric side effects 1 ' 2 . To date, two distinct structural classes of molecules have been reported as selective  3 4  inhibitors of COX-2, NS-398 and L-745, 337 are members of methanes sulfonamide class of inhibitors, and DUF  647 , SC-57666, (SC-58125) I are few of the many examples of the tricyclic inhibitors class (Figure 1).  14  Recently, it was found that within the 1,5-diarylpyrazole class of COX-2 inhibitors, the p-sulfamylphenyl group  was essential for good COX-2 inhibitors potency and in vivo efficacy. Also, although there was substantial flexibility in  functionality allowed at the 3-position of the pyrazole, trifluoromethyl and difluoromethyl were optimal in terms of  potency and selectivity. In addition, substituents on the phenyl moiety at 5-position of the pyrazole ring had profound  effects on both in vitro potency and selectivity. Morover, CELEBRXI Π is a nonsteroided anti-inflammatory drug that  exhibits antiflammatory, analgesic, and antipyretic activities in animal models. The mechanism of action of  CELEBREX is believed to be due to inhibition of prostaglandin synthesis, primarily via inhibition of cyclooxygenase-2  (COX-2) and at therapeutic concentrations in humans.  In continuation of our previous work  15 20  in the synthesis of trisubstituted pyrazoles containing trifluoromethyl  and/or sulfonamide moieties, many new 1,5-diarylpyrazoles of selective COX-2 inhibitors related to the previously  reported I and II were synthesised as a class of COX-2 inhbitors.  Results and Discussion: Condensation of the key intermediate, p-sulfamylphenylhydrazine hydrochloride with fluorodiketones ! afforded  5-substituted-3-trifIuoromethyl-l-(p-sulfamylphenyl)pyrazoles (2; Table 1). The IR spectra of this pyrazoline displayed  two absoption bands at 3225 cm' 1  and 3347 cm" 1  indicative of the NH2 group, in addition to two strong bands at 1335- 1345 and 1152-1150 cm" 1  for the SO2N group. Their 'h NMR spectra exhibited the aromatic and the NH2 protons as  multipiets at δ 6.52 - 8.14 (Tabel 2).  Condensation of pyrazole derivatives 2 with the appropriate isocyanate and isothiocyanate in dry acetone yielded the  corresponding benzenesulfonylurea 3 and thiourea 4 derivatives respectively (Table 1). The IR spectra of these  compounds exhibited two bands at 1330-1350 cm  1  and 1150-1165 cm  1  due to SO2N group as well as a urea carbonyl  band at 1650-1656 cm  1  in the case of compounds 3 and a thiourea carbonyl absorption at 1136-1140 cm  1  in the case  of compounds 4. The structure of the above compounds 3 and 4 were further supported by their elemental analyses as  well as ' h NMR spectra (Table 2).  483  Brought to you by | Purdue University Libraries Authenticated Download Date | 5/28/15 7:28 PM