Survey Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH): A heterogeneous spectrum of cytokine-driven immune disorders Ellen Brisse a,1 , Carine H. Wouters b,2,3 , Patrick Matthys a,3, * a Laboratory of Immunobiology, Rega Institute, University of Leuven, Minderbroedersstraat 10, B-3000 Leuven, Belgium b Laboratory of Pediatric Immunology, University Hospital Gasthuisberg, Herestraat 49, Box 7003, B-3000 Leuven, Belgium Contents 1. Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 000 2. Animal models for primary HLH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 000 2.1. Type 1 familial HLH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 000 2.2. Type 2 familial HLH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 000 2.2.1. Persistent LCMV infection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 000 2.2.2. Persistent MCMV infection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 000 2.2.3. Is there a common pathogenesis in both fHLH2 models? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 000 2.3. Type 3 familial HLH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 000 2.4. Type 4 familial HLH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 000 2.5. Type 5 familial HLH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 000 2.6. Animal models for hereditary immunodeficiency syndromes associated with HLH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 000 2.6.1. Griscelli syndrome type 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 000 2.6.2. Chediak–Higashi syndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 000 2.6.3. Hermansky–Pudlak syndrome type 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 000 2.6.4. X-linked lymphoproliferative disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 000 2.7. Legumain deficiency, a spontaneous model for primary HLH?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 000 2.8. A humanized mouse model for primary HLH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 000 3. Spectrum of primary HLH phenotypes: comparative analysis of animal models . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 000 4. Animal models for secondary HLH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 000 4.1. Infection-associated HLH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 000 4.1.1. Viral infection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 000 Cytokine & Growth Factor Reviews xxx (2014) xxx–xxx A R T I C L E I N F O Article history: Available online xxx Keywords: Hemophagocytic lymphohistiocytosis Macrophage activation syndrome Cytokine storm Animal models Therapy A B S T R A C T Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) comprises a group of life-threatening immune disorders classified into primary or secondary HLH. The former is caused by mutations in genes involved in granule-mediated cytotoxicity, the latter occurs in a context of infections, malignancies or autoimmune/ autoinflammatory disorders. Both are characterized by systemic inflammation, severe cytokine storms and immune-mediated organ damage. Despite recent advances, the pathogenesis of HLH remains incompletely understood. Animal models resembling different subtypes of HLH are therefore of great value to study this disease and to uncover novel treatment strategies. In this review, all known animal models of HLH will be discussed, highlighting findings on cell types, cytokines and signaling pathways involved in disease pathogenesis and extrapolating therapeutic implications for the human situation. ß 2014 Elsevier Ltd. All rights reserved. * Corresponding author. Tel.: +32 16 33 73 49; fax: +32 16 33 73 40. E-mail addresses: ellen.brisse@rega.kuleuven.be (E. Brisse), carine.wouters@uz.kuleuven.ac.be (C.H. Wouters), patrick.matthys@rega.kuleuven.be (P. Matthys). 1 Tel.: +32 16 33 73 86; fax: +32 16 33 73 40. 2 Tel.: +32 16 34 38 43; fax: +32 16 34 38 42. 3 These authors contributed equally to this work. G Model CGFR-833; No. of Pages 18 Please cite this article in press as: Brisse E, et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH): A heterogeneous spectrum of cytokine- driven immune disorders. Cytokine Growth Factor Rev (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.cytogfr.2014.10.001 Contents lists available at ScienceDirect Cytokine & Growth Factor Reviews jo ur n al ho mep ag e: www .elsevier .c om /loc ate/c yto g fr http://dx.doi.org/10.1016/j.cytogfr.2014.10.001 1359-6101/ß 2014 Elsevier Ltd. All rights reserved.