Pharmacologie et mode d’action des neuroleptiques N. Franck, F. Thibaut Les neuroleptiques sont des médicaments ayant essentiellement des effets sur le système dopaminergique. Ce dernier joue un rôle dans la régulation de la vie émotionnelle et le contrôle de la motivation, dans la modulation de la perception, ainsi que dans l’organisation des comportements adaptatifs. Ces domaines sont perturbés dans la psychose qui est la première indication de l’utilisation des neuroleptiques. Le système dopaminergique joue également un rôle dans le contrôle de la motricité et dans l’inhibition de la sécrétion de prolactine, à l’origine des effets secondaires de certains neuroleptiques. Les neuroleptiques peuvent exercer des effets non seulement sur les hallucinations, le délire et l’agitation (effets antipsychotiques ou incisifs et effets sédatifs), mais aussi, et de façon plus modeste, sur les symptômes négatifs ou déficitaires de la schizophrénie (effets désinhibiteurs et/ou antidéficitaires). Il existe environ une dizaine de classes pharmacologiques principales de neuroleptiques, selon la structure biochimique de ces molécules. Si l’on considère les effets cliniques de ces substances, on distingue des neuroleptiques de première génération, associés à des effets indésirables neurologiques, et des neuroleptiques de seconde génération, beaucoup mieux tolérés sur le plan neurologique. © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Neuroleptiques classiques ; Neuroleptiques atypiques ; Antipsychotiques ; Psychose ; Schizophrénie ; Système dopaminergique ; Métabolisme des neuroleptiques ; Classification des neuroleptiques Plan ¶ Introduction 1 ¶ Classification des neuroleptiques 2 Classification selon les effets cliniques 2 Classification selon la structure chimique 4 ¶ Modes d’action 5 Rappel de l’hypothèse dopaminergique de la schizophrénie 5 Rappel sur les voies dopaminergiques 6 Effets biochimiques des neuroleptiques 6 Étude du taux d’occupation des récepteurs 8 ¶ Pharmacocinétique 9 Pic plasmatique et biodisponibilité 9 Demi-vie 10 Métabolisme 11 Liaison aux protéines plasmatiques 11 Détermination des taux plasmatiques des neuroleptiques 11 Équivalence de doses forme orale/forme à action prolongée 11 ¶ Conclusion 11 ■ Introduction Jusqu’au milieu du XX e siècle, l’agitation des malades men- taux était prise en charge par la contention physique, les sédatifs classiques ou les hypnotiques (bromure, chloral, barbituriques). Toutefois, ces procédés étaient inefficaces sur les symptômes psychotiques eux-mêmes. Certaines méthodes de chocs (coma insulinique, électrochocs) ont également été utilisées, mais de manière non spécifique. Les antihistaminiques phénothiaziniques furent essayés précocement, mais sans réel succès thérapeutique. Dès 1952, Laborit et al. [1] ont utilisé la chlorpromazine (une phénothiazine sans propriétés antihistaminiques) en anesthésie et dans l’hibernation artificielle, sous la forme de cocktails lytiques (associant chlorpromazine, prométhazine et péthidine). Ils avaient remarqué que ce médicament (utilisé seul ou en association) produisait un effet psychique de désintéressement et ils en avaient conclu qu’il pourrait être appelé à des applica- tions psychiatriques. Hamon, Paraire et Velluz ont tenté dès 1952, au Val de Grâce, de traiter un cas de manie par la chlorpromazine associée à du pentothal et de la péthidine et suivie de séances d’électrochocs, avec une efficacité modeste. [2] Peu après, dans une série de communications effectuées de mai à juillet 1952, Delay et Deniker [3] ont posé les principes de la cure neuroleptique et ont précisé les indications de la chlorpro- mazine utilisée seule dans les principaux types de psychoses aiguës ou en phase processuelle aiguë, en insistant sur la valeur de ce nouveau traitement chez les malades mentaux. Dès 1954, l’efficacité de ces traitements dans les psychoses chroniques fut confirmée et leurs effets secondaires décrits. Dès les premières observations relatives à la chlorpromazine, on avait remarqué que la réduction des phénomènes aigus et de l’agitation s’accompagnait d’une amélioration du contact avec les malades. Mais il faudra attendre l’expérience des traitements prolongés et surtout, la découverte de substances douées d’une action désinhibitrice plus importante, pour préciser les indications des neuroleptiques sur l’apragmatisme et l’autisme des schi- zophrènes. [2] Le terme neuroleptique a été proposé en 1955 ; il ¶ 37-860-B-10 1 Psychiatrie