Aspects cliniques et neurobiologiques de I'administration a long terme des psychotropes* MICHEL BOURIN, M.D., Pharm.D. 1 ET JACQUES BRADWEJN, M.D. 2 Dans la therapie neuroleptique de la schizophrenic, l'amelioration clinique est plus lente que le blocage central du recaptage de la dopamine et la vitesse de reponse est variable selon les patients. Le blocage des recepteurs dopaminergiques semble done etre la premiere etape du processus therapeutique. Cependant 11 long terme it sembles necesitait un certain delai d'inactivation des neurones dopaminergiques du systeme nerveux central (SNC). Le traitement chronique par les benzodiazepines engendre des reponses adaptives dans le systeme nerveux central qui se manifestent sur le plan comportemental par une tolerance fonctionnelle et une dependance physique. II y a peut-etre une correlation entre la diminution du nombre des recepteurs aux benzodiazepines et la tolerance fonctionnelle. L'effet d'un traitement chronique par les antidepresseurs est en harmonie avec l'hypothese selon laquelle des change- ments de la transmission monoaminergique sont lies 11 l'activite clinique de ces medicaments. Les recepteurs beta sont desensibilises et leur densite cerebrale est reduite. La sensibilite des recepteurs alpha-2 est diminuee et la sensibillte des recepteurs serotoninergiques post-synaptiques est augmentee. Ainsi, it doit etre precise lesquelles de ces modifications ont plus d'importance et quelles sont celles qui contribuent 11 l'activite des medicaments psychotropes. L a prise chronique de medicaments psychotropes main- tenant depasse largement I'utilisation des neurolepti- ques, medicaments presque obligato ires pour eviter la rechute d' un episode psyehotique. Les benzodiazepines, en effet, sont les psychotropes les plus utilises, que ce soit dans Ie traite- ment de I' anxiete ou des troubles du sommeil. Aloes que I' on ne peut guere soupconner les neuroleptiques d'entrainer une dependance etant donne les nombreux effets indesirables associes aces medicaments, les anxiolytiques sont reputes au * Manuscrit recu en mars 1990; revise en juillet 1990. I Professeur, Departement de pharmacologie, Faculte de rnedecine, Universite de Nantes, Nantes, France. 2 Professeur agrege, Departement de psychiatrie, Universite McGill; Direc- teur, Section de psychopharmacologie, Centre Hospitalier de St. Mary, Montreal, Quebec. Adressepour tires apart: Dr Jacques Bradwejn, Departementde psychiatrie, Centre hospitalier de St. Mary, 3830 avenue Lacombe, Montreal (Quebec) H3T IM5 Revue can. de psychiatrie vol. 36, mai 1991 260 contraire comme etant des substances de confort dont l'arret s'avere difficile (1,2). Le cas des antidepresseurs est particulier dans la mesure ou leur eonsommation pendant de longues periodes, outre les trois asix mois habituels, est souvent Ie fait de la peur d'une rechute du patient qui souhaite aloes continuer son traitement. Cet article se Iimitera done volontairement aux aspects pharmacologiques de I'administration chronique de ces trois categories de psychotropes, essayant de differencier les effets aigus et chroniques et de comprendre les modifications biologiques entrainees au long cour. Therapeutlque au long cours par les neuroleptiques L'hypothese dopaminergique de I'action des neurolepti- que semble une evidence depuis que I'on a preuve que ces medicaments se fixaient sur les recepteurs dopaminergiques. Cependant, iI faut rester critique vis avis de cette theorie qui ne pourrait representer qu'une partie de la realite, Kebabian et CaIne (3) ont etabli la dualite des recepteurs dopaminergiques centraux en individualisant les recepteurs DI et D2, les premiers etant couples aune adenylate cylase, aloes que les seconds ne Ie sont pas ou reduisent l'activite de eet enzyme. Les neuroleptiques agissent en pre- ou post- synaptique en fonction de la dose administree. A faible dose, I'action est presynaptique, aloes qu'a forte dose elle est postsynaptique. Cependant, differents neuroleptiques se fixent sur les recepteurs D2 avec une affinite qui reflete bien leur potentiel antipsychotique (4,5). L'antagonisme des recepteurs D2 pourrait etre plus specifiquement relie a I'effet antipsychotiques des neurolep- tiques, bien que des molecules aaction anti-D I selective aient un potentiel antipsychotique. C'est ainsi que les etudes neurochimiques ont permis de trouver un lien empirique entre Ie cortex cerebral, ou Ie systeme limbique, et l'activite dopaminergique du systeme nerveux central dans la schizophrenic, ainsi qu'une relation possible entre dopamine et syndromes psychotiques ameliores par les neuroleptiques. Les symptomes psychoti- ques sont encore presents plusieurs semaines, voire plusieurs mois, apres Ie debut du traitement (6-8). Les reponses therapeutiques sont aussi variables d'un patient a I'autre. Certains repondent en quelques jours, d'autres au bout d'un an ou plus (9). Cependant, les neuroleptiques bloquent les recepteurs dans Ie systeme nerveux central en quelques heures (ou quelques jours dans le pire des cas). Ceci est mis